具有蛋白激酶抑制活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物制造技术

提供了具有蛋白激酶抑制活性的式(I)的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐，以及用于预防和治疗异常细胞生长疾病的包含所述衍生物或其可药用盐的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有蛋白激酶抑制活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物
本专利技术涉及具有蛋白激酶抑制活性的噻吩并[3，2-d]-嘧啶衍生物及其可药用盐，以及用于预防和治疗蛋白激酶的由异常细胞生长所引起的疾病的包含所述衍生物及其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
技术介绍
蛋白激酶为一种 酶，其在信号转导的介导中通过磷酸化酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基中的羟基来发挥关键作用，并因此深入参与细胞生长、分化、增殖等的调节。如公知的，细胞内信号途径“开启状态”与“关闭状态”之间的平衡是维持细胞稳态必不可少的。当正常细胞内信号途径(例如细胞内信号多数为持续“开启状态”)因特定蛋白激酶过表达或突变而被阻断时，可导致多种疾病(如癌症、炎性疾病、代谢疾病和脑疾病)的发作。据估计，人基因组含有518种蛋白激酶，约占人所有基因的1.7% [Manning等，Science, 298, (2002),1912];且蛋白激酶可划分为为酪氨酸蛋白激酶(90种或更多种类型)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。酪氨酸蛋白激酶可划分为受体酪氨酸激酶，包括58种不同激酶并可进一步分为20种亚型，以及胞质/非受体酪氨酸激酶，包括32个不同激酶并可进一步分为10种亚型。受体酪氨酸激酶的表面上具有可结合生长因子的激酶结构域，以及发生酪氨酸残基磷酸化的活性位点。生长因子结合至受体的胞外结构域可使受体酪氨酸激酶形成聚合物，这可导致胞质结构域之特定酪氨酸残基的自磷酸化。这可触发通过磷酸化胞内蛋白质而最终将胞外信号传递至细胞核的级联事件，因此造成多种基因的转录和合成，其可参与细胞生长、分化、增殖等。在多种胞质激酶之中，RAF为参与通过受体蛋白激酶起始之线性Ras-RAF-MEK-ERK丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的激酶之一，其由生长因子活化[Solit，D.B.等，Nature，439，(2006) ,358]。目前已知其有三种同种型(isoform)，即 A_RAF、B_RAF 和 C-RAF(RAF-1)[Jansen HW 等，EMBO J, 2，(1983)，1969 ；Marais R.等，Cancer Surv, 27，(1996)，101]。由于在大约30%的人类癌组织中已经观察到MAPK途径中的异常活化，且B-RAF和C-RAF的基因突变显示异常活化已于癌组织中确认，因此一般接受RAF在癌组织的MAPK途径中发挥非常重要的作用。因此，已有一些方法建议使用对于RAF激酶异常活性具有抑制作用的化合物来治疗癌症。因此，目前有许多RAF和经修饰的RAF激酶抑制剂正在开发或在正在进行的临床研究中测试。这些RAF激酶抑制剂的实例包括:其用于治疗肝癌的索拉非尼(sorafenib) ( Nexavar?, Bayer),最近获准用于治疗黑素瘤的威罗非尼(vemurafenib)(PLX-4032,RG7204,Roche);且目前已进入临床试验的实例包括:拜耳(Bayer)的瑞格非尼(regorafenib)与 RDEAlI9、诺华(Novartis)的 RAF265、Advan Chem 的 E38ICK DecipheraPharma.的 DCC2036、Chugai Pharma.的 CK1-27、罗氏(Roche)的 R0-5126766 等。然而，尽管这些药物一开始表现良好，但当它们施用一段时间时其功效受质疑，因为药物初始施用约7个月后已经观察到一些患者出现抗药性。据推测，该退化可能由于B-RAF抑制剂的抗药性，其是由异常活化RAF变化而使MAPK途径、活化不同RAF同种型中之互补信号系统、或活化Ras的不同途径而造成的MAPK以外之多种受体激酶的活化所引起，Ras为信号转导级联中使用的关键蛋白质，其由K-Ras、N-Ras 和 H-Ras 亚型组成。RAF激酶未参与的信号途径之一为C-FMS(细胞的猫科McDonough肉瘤(cellularfeline McDonough sarcoma)),也称为集落刺激因子-1 受体(colony-stimulatingfactor-lreceptor, CSF-1R),其为源自猫科肉瘤病毒Susan McDonough病毒株的基因家族成员。FMS为由C-FMS原癌基因所编码之巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的受体，其与KU、Flt-3和TOGFR —起属于第III类RTK。已有FMS酪氨酸激酶参与癌症转移的报道。 另一个实例为称为盘状结构域受体(discoidin domain receptor, DDR)的受体蛋白酪氨酸激酶，其为具有与盘状凝集素(lectin discoidin)相关之胞外结构域的受体酪氨酸激酶亚家族。在动物(如人)的情况中，有两种类型的DDR蛋白，DDRl型与DDR2型，其具有相似的氨基酸序列，并由各自的不同基因编码。已有DDR蛋白可参与癌生长和转移过程的报道。此外，在一些肿瘤细胞中已经观察到DDR的上调表达，且有DDR的上调表达提高MMP-1和MMP-2(已知其参与癌生长)之表达的报道。因此，预期抑制这些激酶可针对多种类型癌症产生疗效。因此，不只是针对RAF，还针对FMS、DDR1和DDR2激酶均具有抑制活性的化合物，相比传统RAF激酶抑制剂，可更有可用于治疗多种癌症(包括抗性癌症)。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题因此，本专利技术的目的在于提供化合物和包含所述化合物的药物组合物，其用于通过不但抑制RAF (其为细胞生长、分化与增殖的关键调节因子)还抑制FMS、DDR1和DDR2激酶来预防或治疗顽固性癌症(如抗性癌症)。解决问题的手段依据本专利技术的一个方面，提供了对于RAF、FMS、DDRl和DDR2激酶具有抑制活性之式(I)的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐:本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的噻吩并[3，2‑d]嘧啶衍生物或其可药用盐：其中，A为氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、3至6元杂环烷基、C6‑10芳基或5至10元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被氢还原或取代；W为O、S、S(O)、S(O)2、NH、‑NHNH‑或3至6元杂环烷基；X与Y各自独立地为CH或N；Z为氢、C1‑3烷基或NR3R4，其中所述R3和R4各自独立地为氢、C1‑6烷基或‑(CH2)q‑B‑，B代表NR5R6、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或3至6元杂环烷基；R1为氢、卤素、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基未被取代或被一个或更多个卤素原子取代；R2为氢、卤素、‑CF3、‑NO2、‑OH、‑CN、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、‑NR7R8、‑NHSO2R9、‑SO2R10、‑C(O)R11、‑NHC(O)R12、‑NHC(O)OR13、‑S(O)R14、C3‑6环烷基、5至10元杂环烷基、C6‑10芳基、C6‑10芳氧基、5至10元杂芳基或3至6元杂芳氧基，其中所述R2通过‑(CH2)p‑与A相连接，或被C1‑4烷基、C2‑4炔基、C1‑4烷基羰基或者一个或更多个卤素原子取代；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为氢、‑NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或3至6元杂环烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基未被取代或者被一个或更多个卤素原子取代；q为0至3的整数；p为0至3的整数；m为0至5的整数；n为0至2的整数；并且当A为氢时，m为0。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.30 KR 10-2011-01468181.式(I)的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐: 2.权利要求1所述的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐，其中ASC6,芳基或5至10元杂芳基。3.权利要求1所述的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐，其中W为NH。4.权利要求1所述的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐，其中Z为NR3R4。5.权利要求1所述的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐，其中X为CH并且Y为N06.权利要求1所述的噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可药用盐，其选自: 1)4-氨基-N-(l-((4-氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 2)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 3)N-(1-((4-氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 4)4-(环丙基氨基)-N- (6-甲基-1- ((3-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 5)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 6)4-(环丙基氨基)-N-(6-甲基-1-((3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 7)4-氨基-N-(1-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)_6_甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 8)4-(环丙基氨基)-N-(1-((4- ((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 9)N-(1-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 10)4-氨基-N-(1-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 11)4-氨基-N-(l-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 12)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 13)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 14)4-氨基-N-(1-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 15)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 16)4-氨基-N-(1-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 17)4-氨基-N-(6-甲基-1-(对甲苯基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 18)4-氨基-N-(1-((4-异丙基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺；19)4-氨基-N-(1-((5-(叔丁基)异唑-3-基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 20)4-氨基-N-(1-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 21)4-氨基-N-(6-甲基-1-(噻唑-2-基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺；22)4-氨基-N-(1-((4-氰基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 23)4-氨基-N-(6-甲基-1-(喹啉-5-基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 24)4-氨基-N-(1-((4-乙氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 25)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-苯氧基苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 26)4-氨基-N-(1-((4-羟基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 27)4-氨基-N-(1-((4-异丙氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 28)4-氨基-N-(l-((4-(二甲基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 29)4-氨基-N-(1-((2，3-二氢苯并[b][l，4]二氧杂环己烯_6_基)氨基)_6_甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 30)4-氨基-N-(1-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 31)4-氨基-N-(1-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 32)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 33)4-氨基-N- (6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 34)4-氨基-N-(l-(苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 35)4-氨基-N-(6-甲基-1-((5，6，7，8-四氢萘-2-基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 36)4-氨基-N-(4-((4-氯苯基)氨基)-7-甲基喹唑啉-8-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 37)4-(环丙基氨基)-N-(1-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 38)4-氨基-N-(1-((3-氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 39)4-氨基-N-(1-((3-溴苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 40)4-氨基-N-(1-((2，4-二氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 41)4-氨基-N-(1-((3，4-二氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺；42)4-氨基-N-(1-((3，5-二氯苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 43)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3，4，5-三氯苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 44)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 45)4-氨基-N-(l-苄基氨基-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；46)4-氨基-N-(6-甲基-1-苯氧基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 47)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-吗啉代苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 48)N-(1-((4-(1H-吡咯-1-基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)-4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 49)4-氨基-N -(6-甲基-1-(嘧啶-4-基氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 50)4-氨基-N-(1-((4-( 二氟甲氧基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 51)4-氨基-N-(6-甲基-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；52)4-氨基-N-(1-((4-氯苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；53)4-氨基-N-(5-((4-氯苯基)氨基)萘-1-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 54)4-氨基-N-(1-((4-乙炔基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 55)4-氨基-N-(1-(异丙基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 56)4-氨基-N-(1-(二氢吲哚-6-基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-甲酰胺； 57)4-氨基-N-(1-((4-(氟甲氧基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；58)N-(1-(4-氯苯基氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 59)4-氨基-N-(l-((4-氯-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 60)4-氨基-N-(l-((4-氯-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 61)4-氨基-N-(l-((4-氯-3-((二乙基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 62)4-氨基-N-(l-((l，4-二乙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉_6_基)氨基)_6_甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；63)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)_6_甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 64)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(吗啉代甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 65)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-((4-甲基哌嗪_1_基)甲基)苯基)氨基)_6_甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 66)4-氨基-N-(l-((4-氯-3-((二异丙基氨基)甲基)苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 67)4-氨基-N-(6-甲基-1-((3-(甲基磺酰氨基)苯基)氨基)异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 68)4-(5-((5-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰氨基)_6_甲基异喹啉_1_基)氨基)-2-氯苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯； 69)4-氨基-N-(1-((4-氯-3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)氨基)_6_甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 70)4-氨基-N-(1-((3-氯-4-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； 71)4-氨基-N-(1-((3-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：裴仁焕，孙正范，韩祥美，郭垠周，金镐硕，宋芝英，边恩映，田承妸，安永吉，徐贵贤，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR