【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为蛋白酶抑制剂的大环酰胺本专利技术涉及可用于哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶的优先抑制剂的化合物，特别是为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶L的优先抑制剂的化合物。本专利技术特别涉及式⑴化合物
【技术保护点】
式(I)化合物其中A是‑O‑，‑S‑，‑CH2‑，‑NH‑或‑SO2‑；B是5至12元碳环或5至12元杂环，其中所述环任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，环烷基，环烷基烷氧基，磺酰基，硫基，环烷基磺酰基，环烷硫基，烷氧基羰基氮杂环丁烷基，氰基，氮杂环丁烷基或烷硫基；D是‑O‑，‑S‑，‑CH2‑，‑NH‑或‑SO2‑；R1，R2，R3和R4之一是氢且其他的独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烷基和苯基；R5和R6独立地选自氢，烷基，卤代烷基，环烷基，苯基和苯基烷基；或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环烷基，吡咯烷基或哌啶基；并且是碳‑碳单键或碳‑碳双键；或其药用盐或酯。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.11 EP 12150740.41.式⑴化合物 2.根据权利要求1的化合物，其中A是-0-，-S-,-CH2-或-NH-。3.根据权利要求1或2的化合物，其中B是苯基，取代的苯基，吡咯烷基，取代的吡咯烷基，吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基，取代的嘧啶基，1，2，3，4-四氢萘基，二环[4.2.0]辛-U6)，2，4-三烯基，茚满基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基，其中取代的苯基是被I或2个取代基取代的苯基,所述取代基选自卤素，烷基，环烷基，烷氧基，卤代烷基，氣杂环丁烷基，烧硫基和氰?基，其中取代的批略烷基是被I或2个取代基取代的批略烷基，所述取代基独立地选自卤素，烷基，烷氧基，卤代烷氧基，环烷基，烧硫基，烷基横酸基，环烧硫基和环烷基横酸基，其中取代的吡啶基是被卤素，烷基，环烷基，烷氧基或卤代烷氧基取代的批唳基，并且其中取代的喃唳基是被卤素，烷基，环烷基，烷氧基或卤代烷氧基取代的喃唳基。4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中B是苯基，卤代苯基，吡咯烷基，卤代批略烷基，烷基批略烷基，烷氧基苯基，烷基批淀基，卤代烷基苯基，四氣奈基，氣杂环丁烷基苯基，氰基苯基或烷硫基苯基。5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中B是苯基，溴苯基，氯苯基，二氟苯基，甲氧基苯基或甲基吡啶基，三氟甲基苯基，氮杂环丁烷基苯基，氰基苯基或甲硫基苯基。6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中D是-O-。7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R1和R4之一是氢且另一个是卤素。8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R1和R4之一是氢且另一个是溴，氯或碘。9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R2和R3同时都是氢。10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环烷基。11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R5和R6与它们连接的碳原子一起形成环丙基。12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，选自:(E) - (S) -5-氧代-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，.6 (11)，7，9，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)_酰胺； (E)-(S)-5-氧代-11，16-二氧杂-4-氮杂-三环[15.2.2.1*6，10*] 二十二碳-1 (20)，.6,8,10 (22)，13，17 (21)，18-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E) - (S) -5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1(21),6,8,.10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； 出)-(5)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6 (11 ), 7,9,14,18 (22), 19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E)-(S)-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺； 出)-(5)-18-氯-5-氧代-11，16-二氧杂-4-氮杂-三环[15.2.2.1*6，10*] 二十二碳-1 (20), 6,8,10 (22) ,13,17 (21)，18-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺； (S)-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E)-(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧杂 _4_ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22), 19- b烯 _3_ 甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺； (S) -8-溴-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧杂 ~4~ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E) - (S) -8，19- 二氯-5-氧代-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22), 19- b烯 _3_ 甲酸(1-氰基-环丙基)-酸胺； (S)-8，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E) - (S)-18-氯-5-氧代-16-氧杂-4，10- 二氮杂-三环[15.2.2.0*6，10*] 二 —^一碳-1 (20)，13，17 (21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E)-(3S，8S)-18-氯-8-氟-5-氧代-16-氧杂-4，10- 二氮杂-三环[15.2.2.0*6，.10*] 二十一碳-1 (20)，13，17 (21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E)-(S)-18-氯-8,8- 二氟-5-氧代-16-氧杂-4，10- 二氮杂-三环[15.2.2.0*6，.10*] 二十一碳-1 (20)，13，17 (21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E) - (S)-18-氯-8，8- 二甲基-5-氧代-16-氧杂-4，10- 二氮杂-三环[15.2.2.0*6，.10*] 二十一碳-1 (20)，13，17 (21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E)-(S)-19-氯-8-甲氧基-5-氧代-12，17- 二氧杂 ~4~ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺；(S) -19-氣-8_ 甲氧基 _5_ 氧代 _12，17-一氧杂-4_ 氣杂-二环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳_1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (E) - (S)-19-氯-9-甲氧基-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺； (E)-(S)-19-氯-9-甲基-5-氧代-17-氧杂-12-硫杂-4，10- 二氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)_酰胺； (E)-⑶-19-氯-5-氧代-9-三氟甲基-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8 ，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺；(E)-(S)-19-氯-5-氧代-17-氧杂-4，12- 二氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺； (S)-19-氯-9-甲氧基-5-氧代-17-氧杂-4-氮杂-三环[16.2，2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (S) -19-氣-5-氧代 _9- 二氣甲基 _12，17- 一氧杂-4-氣杂 _ 二环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳_1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； 出)-(幻-19-碘-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺； (E)-(S)-19-碘-5-氧代-12，17- 二氧杂 _4_ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺，立体轴R ； (E)-(S)-19-碘-5-氧代-12，17- 二氧杂 _4_ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺，立体轴S ；(3E，12S) -22-氯-N-(1-氰基环丙基)-14-氧代-2，5，11，12，13，14，16，17，18，19-十氢-7，10-亚乙烯基萘并[2，3-b][l，12，5] 二氧杂氮杂环十六碳因-12-甲酰胺； (E)-(S)-8-氯-19-碘-5-氧代-12，17- 二氧杂 _4_ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺； (12S)-22-氯-N-(1-氰基环丙基)-14-氧代-2，3，4，5，11，12，13，14，16，17，18，19-十二氢_7，10-亚乙烯基萘并[2，3-b] [1，12，5] 二氧杂氮杂环十六碳因-12-甲酰胺；(S)-19-碘-5-氧代-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6 (11)，7，9，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基 _ 环丙基)_ 酰胺； (S) -8-氯-19-碘-5-氧代-12，17- 二氧杂 _4_ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6 (11)，7，9，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基_环丙基)_酰胺 (E)-(S)-19-氣-8-氣 _5~ 氧代 _12，17- 一氧杂-4-氣杂-二环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺； (E) - (S) -9，19- 二氯-5-氧代-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺；(E)-⑶-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17- 二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酉先胺；(S)-19-氯-8-氟-5-氧代-12，17- 二氧杂 _4_ 氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基_环丙基)_酰胺； (S)-9，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧杂-4-氮杂-三环[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (S) -19-...
【专利技术属性】
技术研发人员：利利·安塞尔姆，戴维·班纳，让巴普蒂斯特·布朗克，德尔菲娜·高福赫托，沃尔夫冈·哈普，古伊多·哈特曼，伯德·库茵，托马斯·吕贝斯，延斯乌韦·彼得斯，贝亚特·施平莱尔，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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