抗菌化合物及使用方法技术

本说明书涉及治疗或减轻由野生型和多重耐药的革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体引起的细菌感染的化合物及其形式和药用组合物及其使用方法。本说明书进一步涉及对野生型和MDR细菌具有活性的化合物。本说明书也涉及对耐喹诺酮的革兰氏阴性菌株(包括MDR菌株)具有活性以及对耐MDR的革兰氏阳性病原体(包括MRSA菌株)具有抗菌活性的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本说明书涉及用于治疗或减轻细菌感染的化合物及其形式和药用组合物，以及使用这样的化合物、其形式或组合物的方法。更具体地讲，本说明书涉及用于治疗或减轻细菌感染，或者用于治疗或减轻多重耐药(MDR)的细菌感染的化合物及其形式和药用组合物，以及使用这样的化合物、其形式或组合物的方法。专利技术背景目前市场上销售的抗菌剂通过作用于DNA旋转酶和拓扑异构酶IV的两个关键酶抑制细菌DNA合成(参见Mitscher，L.A.细菌拓扑异构酶抑制剂:喹诺酮和吡啶酮抗菌剂(Bacterial topoisomerase inhibitors:quinolone and pyridone antibacterialagents)，Chem.Rev.2005，105，559-592 ；Hooper, D.C.；Rubinstein, E.喧诺丽抗微生物剂(Quinolone antimicrobial agents) /David C.Hooper 和 Ethan Rubinstein 编辑；或De Souza，Μ.V.新的氟喹诺酮类:一类有效的抗生素(New fluoroquinolones:a class ofpotent antib1tics).Min1.Rev.Med.Chem.2005，5(11)，1009-1017)。DNA旋转酶和拓扑异构酶IV酶两者为由作为异质二聚体(A2B2)有活性的两个蛋白质亚单位组成的II型拓扑异构酶。ATPase域位于一个多肽上(GyrB在DNA旋转酶上，ParE在拓扑异构酶IV上)，而DNA裂解核心位于第二个多肽上(GyrA在DNA旋转酶上，ParC在拓扑异构酶IV上)。包括氨基香豆素新生霉素的目前的疗法，通过结合于GyrB上的ATPase活性位点作为DNA旋转酶的能量转换的竞争性抑制剂起作用(参见Maxwell，A.香豆素药物与DNA旋转酶之间的相互作用(The interact1n between coumarin drugs andDNA gyrase).Mol.Microb 1l.1993，9 (4)，681-686 ;Flatman，R.H.;Eustaqu1，A.；Li, S.M.;Heide，L.；Maxwell, A.通过组合生物合成得到的氨基香豆素型旋转酶与拓扑异构酶IV 抑制剂的结构活性关系(Structure-activity relat1nships of aminocoumarin-typegyrase and topoisomerase IV inhibitors obtained by combinatorial b1synthesis).Antimicrob.Agents Chemother.2006，50 (4)，1136-1142)。比较起来，萘啶酸、环丙沙星和莫西沙星优先在裂解核心(GyrA和ParC)结合这些酶，并且防止复制DNA的解除连接(参见Hooper，D.C.喹诺酮的作用模式(Quinolonemode of act1n).Drugsl995，49增刊2，10-15)。虽然第一位点耐药变异通常发生于gyrA，gyrB的突变也已经显示减少对喹诺酮类药物的敏感性(参见Yoshida，H.;Bogaki，M.；Nakamura, Μ.；Yamanakaj L.Μ.；Nakamura, S.大肠杆菌的DNA旋转酶gyrB基因的喹诺酮耐药决定区(Quinolone resistance-determining reg1n in the DNA gyrase gyrB gene ofEscherichia coli).Antimicrob.Agents Chemother.1991，35 (8)，1647-1650)。细菌的DNA合成抑制剂(例如氟喹诺酮)已被用于主要治疗革兰氏阴性感染，并且从历史上看已经取得了突出的临床结果(参见Emmerson，A.M.Jones, A.Μ.喹诺酮类药物:几十年的开发和使用(The quinolones: decades of development and use).J.Antimicrobial Chemotherapy，2003，51 (SI)，13-20)。对于喹诺酮类化合物存在丰富的知识(参见 Hooper，D.C.；Rubinstein, E.喹诺酮抗微生物剂(Quinolone antimicrobialagents) /DavidC.Hooper和Ethan Rubinstein编辑)，包括生物利用度、组织分布、PK/PD关系和光毒性。在结构上，喹诺酮抗生素具有双环(环丙沙星和莫西沙星)或三环结构(左氧氟沙星)，其具有含有包含胺官能团的无环的芳基侧链。已经在文献中描述了其它环结构比如2-吡啶酮类(单环和双环)(参见Chu，D.T.新型大环内酯类、喹诺酮类和2-吡啶酮类克服细菌耐药性的最新进展(Recent progress in novel macrolides, quinolones, and 2-pyridones to overcomebacterial resistance).Med.Res.Rev.1999，19 (6)，497-520)、喹唑啉二酮类(参见Ellsworth, E.L.；Tran, T.P.；Showalterj H.D.；Sanchez, J.P.；Watson, B.M.；Stier, M.A.;Domagala，J.M.;Gracheck，S.J.； Joannidesj E.T.；Shapiro, M.A.;Dunham，S.A.；Hanna, D.L.；Huband, M.D.；Gage, J.W.；Bronstein, J.C.；Liu, J.Y.；Nguyen, D.Q.；Singh, R.3-氨基喹唑啉二酮类作为新型类型的抗菌剂证实对野生型和多重耐药的微生物具有优良的抗菌活性(3-aminoquinazolined1nes as a new class of antibacterialagents demonstrating excellent antibacterial activity against wild-type andmulti drug resistant organisms).J.Med.Chem.2006，49 (22)，6435-6438 ；及 Tran，T.P.；Ellsworth, E.L.;Stier，M.A.;Domagala，J.M.；Hollis Showalterj H.D.;Gracheck，S.J.；Shapiro, M.A.；Joannides, T.E.;Singh，R.3_ 羟基喹唑啉 _2，4_ 二酮抗菌剂的合成和结构-活性关系(Synthesis and structural-activity relat1nships of3-hydroxyquinazoli ne-2,4-d1ne antibacterial agents).B10rg.Med.Chem.Lett.2004，14(17),4405-4409)和三环异喹诺酮类。尽管这些分子中的一些像2-吡啶酮和4-吡啶酮类(例如Ro-13本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其形式：其中X为键、N(R14)、S、O、‑CH(R9)‑、‑CH(R9)‑CH(R10)‑、‑CH(R9)‑CH(R10)‑CH(R11)‑、‑C(R9)=C(R10)‑、‑C(R9)=C(R10)‑CH(R11)‑、‑CH(R9)‑C(R10)=C(R11)‑、‑O‑CH(R10)‑、‑CH(R9)‑O‑、‑N(R14)‑CH(R10)‑、‑CH(R9)‑N(R14)‑、‑S‑CH(R10)‑、‑CH(R9)‑S‑、‑O‑CH(R10)‑CH(R11)‑、‑CH(R9)‑O‑CH(R11)‑、‑CH(R9)‑CH(R10)‑O‑、‑N(R14)‑CH(R10)‑CH(R11)‑、‑CH(R9)‑N(R14)‑CH(R11)‑、‑CH(R9)‑CH(R10)‑N(R14)‑、‑S‑CH(R10)‑CH(R11)‑、‑CH(R9)‑S‑CH(R11)‑、‑CH(R9)‑CH(R10)‑S‑、‑O‑C(O)‑CH(R11)‑、‑C(O)‑O‑CH(R11)‑、‑CH(R9)‑O‑C(O)‑、‑CH(R9)‑C(O)‑O‑、‑N(R14)‑C(O)‑CH(R11)‑、‑C(O)‑N(R14)‑CH(R11)‑、‑CH(R9)‑N(R14)‑C(O)‑、‑CH(R9)‑C(O)‑N(R14)‑、‑S‑C(O)‑CH(R11)‑、‑C(O)‑S‑CH(R11)‑、‑CH(R9)‑S‑C(O)‑或‑CH(R9)‑C(O)‑S‑；Y1为‑N(R12)‑或‑O‑；Y2为‑C(R13)‑、‑N(R12)‑或‑O‑；其中虚线代表双键，其当Y2为‑C(R13)‑时存在和当Y2为‑N(R12)‑或‑O‑时不存在；Z为N(R14)、S、O、C(O)或‑CH(R3)‑；R1为氢、卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、C1‑8烷基、羟基‑C1‑8烷基、卤代‑C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、卤代‑C1‑8烷氧基、C1‑8烷基‑硫代、羧基、C1‑8烷基‑羰基、C1‑8烷氧基‑羰基、氨基‑羰基、氨基、C1‑8烷基‑氨基、(C1‑8烷基)2‑氨基、C2‑8链烯基‑氨基、(C2‑8链烯基)2‑氨基、C2‑8链炔基‑氨基、(C2‑8链炔基)2‑氨基、氨基‑C1‑8烷基、C1‑10烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基、C2‑8链烯基‑氨基‑C1‑8烷基、(C2‑8链烯基)2‑氨基‑C1‑8烷基、C2‑8链炔基‑氨基‑C1‑8烷基、(C2‑8链炔基)2‑氨基‑C1‑8烷基、卤代‑C1‑8烷基‑氨基、(卤代‑C1‑8烷基)2‑氨基、卤代‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(卤代‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基、C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基‑氨基、(C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基,C1‑8烷基)‑氨基、(C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基)2‑氨基、C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基,C1‑8烷基)‑氨基‑C1‑8烷基、(C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基、氨基‑C1‑8烷基‑氨基、(氨基‑C1‑8烷基,C1‑8烷基)氨基、C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基‑氨基、(C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基,C1‑8烷基)氨基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基‑氨基、[(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基,C1‑8烷基]氨基、氨基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(氨基‑C1‑8烷基,C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基、C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基,C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、[(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基,C1‑8烷基]氨基‑C1‑8烷基、羟基‑氨基、羟基‑C1‑8烷基‑氨基、(羟基‑C1‑8烷基,C1‑8烷基)氨基、(羟基‑C1‑8烷基)2‑氨基、羟基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(羟基‑C1‑8烷基,C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基、羟基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基‑氨基、(羟基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基,C1‑8烷基)氨基、(羟基‑C1‑8烷基,C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基‑氨基、[(羟基‑C1‑8烷基,C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基,C1‑8烷基]氨基、(C1‑8烷基‑羰基,C1‑8烷基)氨基‑C1‑8烷基、C1‑8烷基‑氨基‑羰基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑羰基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑羰基‑C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、C3‑14环烷基、C3‑14环烷基‑C1‑8烷基、C3‑14环烷基‑氧基、C3‑14环烷基‑C1‑8烷氧基、C3‑14环烷基‑氨基、C3‑14环烷基‑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.29 US 61/528,6091.一种以下式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其形式: 2.权利要求1的化合物，其中R1为 当存在时，在每一种情况下选自以下的C3_14环烷基:环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基； 当存在时，在每一种情况下选自苯基的芳基； 当存在时，在每一种情况下选自以下的杂芳基:吡咯基、噻唑基、1H-1，2，3-三唑基、IH-四唑基、2H-四唑基、咪唑基或吡啶基； 当存在时，在每一种情况下选自以下的杂环基:氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、I, 4- 二氮杂环庚烷基、I, 3- 二氧戊环基、2，5- 二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、二氢吲哚基、2，3- 二氢苯并[d]噁唑基、3，4- 二氢-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪基、3，4- 二氢异喹啉-(IH)-基、1，2，3,4-四氢异喹啉基、1，2，3,4-四氢喹喔啉基、六氢吡咯并[3，4_b] [1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR, 7aS)-六氢吡咯并[3，4_b] [I, 4]噁嗪-(4aH)-基、3，4- 二氢-2H-吡啶并[3，2-b] [I, 4]噁嗪基、(顺式)_八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR，6aR)_六氢吡咯并[3, 4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR，6aS)-六氢吡咯并[3, 4-c]吡咯-(IH)-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(7H)-基、5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H, 7H, 7aH)_基、六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR，7aR)_六氢-1H-吡咯并[3，4_b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、2，3，4，9-四氢-1H-咔唑基、1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2_a]吲哚_8_基、.2，3-二氢-1H-吡咯并[I, 2-a]吲哚基、(3aR, 6aR)-六氢环戍二烯并[c]批咯-(IH)-基、(3aR, 4R, 6aS)_六氢环戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、(3aR, 4S, 6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、(3aR, 5r, 6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、I, 3- 二氢-2H-异吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、(3aS)-1, 3，3a, 4，5，6-六氢-2H-异吲哚基、(3aR, 4R, 7aS)-1H-异吲哚-(3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基、(3aR, 7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR, 4R, 7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3&1?，45，7&5)-八氢-2!1-异吲哚基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、.2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、(IR，5S，6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己基、(顺式，顺式)-3-氮杂双环[3.1.0]己基、3，6- 二氮杂双环[3.1.0]己基、(IS, 5R，6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚基、(IS, 5R，6S)-3-氮杂双环[3.2.0]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基、2，6- 二氮杂螺[3.3]庚基、2，5- 二氮杂螺[3.4]辛基、2，6- 二氮杂螺[3.4]辛基、2，7- 二氮杂螺[3.5]壬基、2，7- 二氮杂螺[4.4]壬基、2-氮杂螺[4.5]癸基或2，8- 二氮杂螺[4.5]癸基。3.权利要求1的化合物，其中 R2为氢、CV8烷基、氨基、C1^8烷基-氨基或((^8烷基)2_氨基； R3为氢、卤素、羟基、CV8烷基、氨基、C^8烷基-氨基或((V8烷基)2-氨基；和 R4为氢或CV8烷基。4.权利要求1的化合物，其中R1为 C3-H环烷基-氨基-Cu烷基，其中c3_14环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基； (c3_14环烷基，CV8烷基)氨基-Cm烷基，其中C3_14环烷基选自环丙基、环丁基或环戊基; C3-H环烷基-Cm烷基-氨基-Cm烷基，其中C3_14环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基； 芳基，其中芳基选自苯基； 芳基-氨基，其中芳基选自苯基； (芳基，Cp8烷基)氨基，其中芳基选自苯基； 芳基-氨基-Cu烷基，其中芳基选自苯基； 芳基-Cu烷基-氨基-Cu烷基，其中芳基选自苯基； (芳基-Cm烷基，Cp8烷基)氨基-Cu烷基，其中芳基选自苯基； (芳基-Cm烷基)2-氨基-CV8烷基，其中芳基选自苯基； 杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、噻唑基、1H-1, 2，3-三唑基、IH-四唑基、2H-四唑基、咪唑基或吡啶基； 杂芳基-Cu烷基-氨基-Cm烷基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基； (杂芳基-Cm烷基，CV8烷基)氨基-CV8烷基，其中杂芳基选自吡啶-3-基或吡啶-4-基； 杂环基，其中杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1，4- 二氮杂环庚烷基、1，3- 二氧戊环基、2，5- 二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1，4，5，6_四氢嘧啶基、1，2，3，6_四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、3，4-二氢异喹啉-(IH)-基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、六氢吡咯并[3，4-b] [I, 4]噁嗪_(2H)_基、(4aR, 7aS)_六氢吡咯并[3, 4-b] [1,4]噁嗪-(4aH)-基、(顺式)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR，6aR)_六氢吡咯并[3, 4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR, 6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-(IH)-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(7H)-基、.5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3，4_b]吡啶_(2H，7H, 7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR，7aR)-六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、(3aR，6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、(3aR，4R，6aS)_ 六氢环戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、(3aR，4S，6aS)-六氢环戍二烯并[c]批咯-(IH)-基、(3aR, 5r, 6aS)_六氢环戍二烯并[c]吡咯-2(1H)_基、.1，3_ 二氧-2H-异 Π引噪基、八氧-2H-异Π引噪基、(3aS) -1, 3, 3a, 4, 5，6-六氧-2H-异Π引噪基、(3aR, 4R, 7aS)-1H-异吲哚-(3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基、(3aR, 7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR，4R, 7aS)_八氢_2H_异吲哚基、(3aR，4S, 7aS)-八氢_2H_异吲哚基、2，5- 二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、(IR, 5S, 6s) -3-氮杂双环[3.1.0]己基、(顺式，顺式)~3~氮杂双环[3.1.0]己基、3，6- 二氮杂双环[3.1.0]己基、(IS, 5R, 6R) -3-氮杂双环[3.2.0]庚基、(IS, 5R, 6S) -3-氮杂双环[3.2.0]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基、2，6-二氮杂螺[3.3]庚基、2，5-二氮杂螺[3.4]辛基、.2，6- 二氮杂螺[3.4]辛基、2，7- 二氮杂螺[3.5]壬基、2，7- 二氮杂螺[4.4]壬基、2-氮杂螺[4.5]癸基或2，8- 二氮杂螺[4.5]癸基， 杂环基-Cm烷基，其中杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，3-二氧戊环基、2，5-二氢-1H-吡咯基、二氢-1H-咪唑基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢-2H-吡喃基、3，4- 二氢异喹啉-(IH)-基、1，2，3,4-四氢异喹啉基、六氢吡咯并[3，4-b] [1,4]噁嗪-(2H)-基、(4aR, 7aS)_六氢吡咯并[3, 4-b] [1,4]噁嗪-(4aH)-基、(顺式)-八氢环戊二烯并[c]吡咯基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR，6aR)_六氢吡咯并[3, 4-b]吡咯-(IH)-基、(3aR, 6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-(IH)-基、5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(7H)-基、.5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、四氢-1H-吡咯并[3，4_b]吡啶_(2H，7H, 7aH)-基、六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、(4aR，7aR)-六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-(2H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、(3aR，6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、(3aR，4R，6aS)_ 六氢环戊二烯并[c]吡咯-(IH)-基、(3aR，4S，6aS)-六氢环戍二烯并[c]批咯-(IH)-基、(3aR, 5r, 6aS)_六氢环戍二烯并[c]吡咯-2(1H)_基、.1，3_ 二氧-2H-异Π引噪基、八氧-2H-异Π引噪基、(3aS) -1, 3, 3a, 4, 5，6-六氧-2H-异Π引噪基、(3aR, 4R, 7aS)-1H-异吲哚-(3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基、(3aR, 7aS)-八氢-2H-异吲哚基、(3aR，4R, 7aS)_八氢_2H_异吲哚基、(3aR，4S, 7aS)-八氢_2H_异吲哚基、2，5- 二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、(IR, 5S, 6s) -3-氮杂双环[3.1.0]己基、(顺式，顺式)~3~氮杂双环[3.1.0]己基、3，6- 二氮杂双环[3.1.0]己基、(IS, 5R, 6R) -3-氮杂双环[3.2.0]庚基、(IS, 5R, 6S) -3-氮杂双环[3.2.0]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基、2，6-二氮杂螺[3.3]庚基、2，5-二氮杂螺[3.4]辛基、.2，6- 二氮杂螺[3.4]辛基、2，7- 二氮杂螺[3.5]壬基、2，7- 二氮杂螺[4.4]壬基、2-氮杂螺[4.5]癸基或2，8- 二氮杂螺[4.5]癸基； 杂环基-氨基-CV8烷基，其中杂环基选自氮杂环丁烷-1-基或哌啶-4-基； (杂环基，C^8烷基)氨基-Cm烷基，其中杂环基选自哌啶-3-基或哌啶-4-基； (杂环基，C3_14环烷基-Cm烷基)氨基-Cm烷基，其中杂环基选自哌啶-3-基或哌啶-4-基； 杂环基-CV8烷基-氨基-Cu烷基，其中杂环基选自吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢-2H-吡喃-4-基；和 选自四氢-2H-吡喃-2-基-氧基-Cp8烷基，CV8烷基)氨基的(杂环基-氧基-CV8烷基,C卜8烷基)氣基。5.权利要求1的化合物，其中R16为 C3-H环烷基，其中 c3_14环烷基选自环丙基或环丁基； C3-H环烷基-氨基，其中c3_14环烷基选自环丙基； 芳基，其中芳基选自苯基； 芳基-Cu烷基，其中芳基选自苯基； 芳基-氨基，其中芳基选自苯基； (芳基，Cp8烷基)氨基，其中芳基选自苯基； 芳基-Cu烷基-氨基，其中芳基选自苯基； (芳基-Cm烷基，Cp8烷基)氨基，其中芳基选自苯基； (芳基-Cm烷基)2氨基，其中芳基选自苯基； 芳基-(V8烷基-氨基-CV8烷基，其中芳基选自苯基； (芳基-Cp8烷基，Cp8烷基)氨基-CV8烷基，其中芳基选自苯基； (芳基-Cm烷基)2-氨基-CV8烷基，其中芳基选自苯基； 芳基-(V8烷氧基，其中芳基选自苯基； 芳基-(V8烷氧基-羰基-氨基，其中芳基选自苯基； 杂芳基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基或1H-1，2，3-三唑-1-基； 杂芳基-CV8烷基-氨基-Cm烷基，其中杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基； 杂环基，其中杂环基选自吡咯烷-1-基或吗啉-4-基； 杂环基-CV8烷基，其中杂环基选自吡咯烷-1-基；和 杂环基-氧基，其中杂环基选自四氢-2H-吡喃-2-基-氧基。6.权利要求1的化合物，其中式⑴、式(II)或式(III)的化合物分别为以下式(la)、式(IIa)或式(IIIa)的化合物或其形式: 7.权利要求1的化合物，其中式(I)、式(II)或式(III)的化合物分别为以下式(lb)、式(IIb)或式(IIIb)的化合物或其形式 8.权利要求1的化合物，其中式⑴、式(II)或式(III)的化合物分别为以下式(Ic)、式(IIc)或式(IIIc)的化合物或其形式: 9.权利要求1的化合物，其中化合物或其形式选自: 8-( 二甲基氨基)-2-氧代-1，2，5,6-四氢苯并[h]喹啉-3-羧酸9_( 二甲基氨基)-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2_b]吡啶-3-羧酸 9_( 二甲基氨基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-苯并[6，7]环庚三烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸 10_( 二甲基氨基)-2_氧代-1，2，5，6，7，8-六氢苯并[7, 8]环辛四烯并[I, 2-b]批啶-3-羧酸 10-( 二甲基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢苯并[7，8]环辛四烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸 4-羟基-2-氧代-9-(吡咯烷-1-基)_2，5,6, 7-四氢-1H-苯并[6，7]环庚三烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸 4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，9-四氢吡啶并[3，，2，:6，7]环庚三烯并[I, 2-f]叼I哚-3-羧酸 4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[I, 2-f]吲哚-3-羧酸 8-氟-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2, 5, 6, 7, 9-六氢吡卩定并[3’，2’:6，7]环庚二烯并[I, 2-f]吲哚-3-羧酸1-苄基-8-氯-5-甲基-2-氧代-2，5- 二氢-1H-苯并吡喃并[4，3_b]吡啶-3-羧酸 5-甲基-2-氧代-2，5-二氢-1H-苯并吡喃并[4，3-b]吡啶-3-羧酸5-甲基-2-氧代-8-(吡咯烷-1-基)-2，5 二氢-1H-苯并吡喃并[4，3-b]吡啶_3_羧酸 9_( 二甲基氨基)-4_羟基-2-氧代-1, 2, 5, 6-四氢苯并[2, 3]氧杂罩并[4, 5_b]批啶-3-羧酸. 4-羟基-2-氧代-9-(吡咯烧-1-基)-1, 2, 5, 6-四氢苯并[2，3]氧杂罩并[4，5_b]批啶-3-羧酸 .2-氧代-9-(吡咯烧-1-基)-1, 2, 5, 6-四氢苯并[2，3]氧杂罩并[4，5_b]吡唳-3-羧酸 . 4-羟基-5-甲基-2-氧代-9-(吡咯烷-1-基)-1，2，5,6-四氢苯并[2，3]氧杂罩并[4，5-b]吡啶-3-羧酸 . 4-羟基-9-甲基-2-氧代-2，5，6，9-四氢-1H-吡啶并[2’，3’:4，5]氧杂罩并[3，2-f]吲哚-3-羧酸. 4-羟基-7-甲基-2-氧代 -9-(吡咯烷-1-基)-2，5,6, 7-四氢-1H-苯并[b]吡啶并[2，3-d]氮杂罩-3-羧酸 . 4-羟基-2-氧代-9-(吡咯烷-1-基)-2，5，6，7-四氢-1H-苯并[b]吡啶并[2，3_d]氮杂罩-3-羧酸 . 4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，，5，:4，5]苯并[l，2-h]喹啉-3-羧酸 . 4-羟基-5-甲基-2-氧代-8-(吡咯烷-1-基)-1, 2，5，6-四氢苯并[h]喹啉-3-羧酸 . 8-(二甲基氨基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2，5,6-四氢苯并[h]喹啉_3_羧酸 4-羟基-2-氧代-10-(吡咯烷-1-基)-1，2，5，6，7，8-六氢苯并[7，8]环辛四烯并[1， 2-b]吡啶-3-羧酸 . 4-羟基-2-氧代-10-(丙基氨基)_1，2, 5, 6, 7, 8-六氢苯并[7，8]环辛四烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸 . 10-(乙基氨基)-4_羟基-2-氧代-1，2, 5, 6, 7, 8-六氢苯并[7, 8]环辛四烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸 . 1，9-二甲基-2-氧代-1，2，5，9-四氢吡啶并[3，，2，:6，7]环庚三烯并[I, 2-f]吲哚-3-羧酸 . 4-羟基-1，9- 二甲基-2-氧代-1，2, 5，9-四氢吡卩定并[3’，2’: 6, 7]环庚二烯并[1, 2-f]吲哚-3-羧酸 . 1-乙基-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1, 2, 5, 9-四氢吡卩定并[3，，2’: 6, 7]环庚二烯并[I, 2-f]吲哚-3-羧酸 . 1，9-二甲基-2-氧代-1，2，5,6, 7，9-六氢吡啶并[3，，2，:6，7]环庚三烯并[I, 2-f]吲哚-3-羧酸 . 4-羟基-1，9-二甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[I, 2-f]吲哚-3-羧酸 . 4-羟基-1，9-二甲基-2-氧代-1，2，5,6, 7,9, 10，11-八氢吡啶并[3，，2，:6，7]环庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸 . 9-(二甲基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢苯并[2，3]硫杂罩并[4, 5-b]吡啶-3-羧酸，和 . 4-羟基-2-氧代-9-(吡咯烧-1-基)-1, 2, 5, 6-四氢苯并[2，3]硫杂罩并[4，5-b]批啶-3-羧酸； 其中所述化合物的形式选自其游离酸、游离碱、盐、水合物、溶剂合物、包合物、同位素体、外消旋体、对映体、非对映体、立体异构体、多晶型物或互变异构体形式。10.权利要求1的化合物，其中化合物或其形式选自: 9-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸盐酸盐 4-羟基-9-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸盐酸盐 9-((顺式，顺式)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-苯并[6，7]环庚三烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸三氟乙酸盐 9-((顺式，顺式)-6-(苄基(甲基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-苯并[6，7]环庚三烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸盐酸盐4-羟基-9-((顺式，顺式)-6-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸盐酸盐 9-(3- (二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸盐酸盐 9-((顺式，顺式)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-4-羟基-5-甲基_2_氧代-2，5，6，7-四氢-1H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸盐酸盐 9_((顺式，顺式)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-4，7-二羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-苯并[6，7]环庚三烯并[I, 2-b]吡啶-3-羧酸三氟乙酸盐 9-(3- ( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4，7- 二羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-3-羧酸盐酸盐 2-((乙基氨基)甲基)-8-羟基-1-甲基-6-氧代-1，5，6，9-四氢吡啶并[3，，2，:4，5]环戊二烯并[l，2-f]吲哚-7-羧酸盐酸盐 4-羟基-8-甲基-9-((甲基氨基)甲基)-2-氧代-2，5，6，8-四氢-1H-吲哚并[6，5_h]喹啉-3-羧酸盐酸盐 9-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-羟基-8-甲基-2-氧代-2，5，6，8-四氢-1H-吲哚并[6，5-h]喹啉-3-羧酸盐酸盐 4-羟基-9-甲基-10-((甲基氨基)甲基)-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 10-((环丁基氨基)甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 10-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 10-((乙基氨基)甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 4-羟基-10-((异丙基氨基)甲基)-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 10-((叔丁基氨基)甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 4-羟基-10- ((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’ ,2':6, 7]环庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 10- ((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸二盐酸盐 10-((4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5,6, 7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[1，2-f]吲哚_3_羧酸二盐酸盐10- ((3-氨基哌啶-1-基)甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸二盐酸盐 10-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 4-羟基-9-甲基-10- (((1-甲基环丙基)氨基)甲基)-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3，，2，:6，7]环庚三烯并[I, 2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 10-((苄基氨基)甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 10-(氨基甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2, 5, 6, 7, 9-六氢吡卩定并[3’，2’: 6, 7]环庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 10-((环丙基 氨基)甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 10-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 4-羟基-9-甲基-10-((((2-甲基环丙基)甲基)氨基)甲基)-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐4-羟基-9-甲基-2-氧代-10-(((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 4-羟基-9-甲基-2-氧代-10-(哌啶-1-基甲基)-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 4-羟基-9-甲基-10-(吗啉代甲基)-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’: 6，7]环庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 4-羟基-9-甲基-10-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-氧代-1,2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸二盐酸盐 10-(( 二乙基氨基)甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 4-羟基-9-甲基-2-氧代-10-((丙基氨基)甲基)-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 4-羟基-9-甲基-2-氧代-10-((丙-2-炔-1-基氨基)甲基)-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 (R)-10- ((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 10-((3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5,6, 7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[1，2-f]吲哚_3_羧酸二盐酸盐10-(( 二甲基氨基)甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[l，2-f]吲哚-3-羧酸盐酸盐 (S)-10- ((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-4-羟基-9-甲基-2-氧代-1，2，5，6，7，9-六氢吡啶并[3’，2’:6，7]环庚三烯并[1，2-f]吲哚-3-羧酸二盐酸盐 4-羟基-9-甲基-2-氧代-10-(吡咯烷-1-基甲基)-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：A布兰斯特伦，VPVN乔斯于拉，MA阿诺，AI格拉斯于托，G卡普，J王，G陈，O金兹伯格，S黄，J纳兰斯汉，S佩迪，SW史密斯，AA特普夫，MG沃尔，N张，X张，
申请(专利权)人：PTC医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US