药物组合物及其制备方法技术

药物组合物，该组合物由难溶性药物、注射用乳化剂、多糖酰化物和溶剂组成，各组分重量百分比如下：难溶性药物0.01—10％；注射用乳化剂0.5％—50％；多糖酰化物0.1—10％；溶剂10—99％；以上各组分重量百分比之和为100％。其制备方法包括各种组分的混合、溶解、搅拌等步骤。多糖酰化物由于引入疏水性基团二环己基脲，其脂溶性增强，可以和注射用乳化剂以任意比例混溶，并且可以作为助乳化剂使用，尤其对于难溶性药物的糖缀合物，增溶效果明显。本发明专利技术借助常用溶剂、注射用乳化剂和多糖酰化物把难溶性药物制备成澄清的药物组合物，从配方上消除了难溶性药物制剂严重过敏性和溶血性等的隐患，并且该多糖酰化物具有多种药理作用，可以增加该药物组合物的疗效。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种，对于难溶性药物，涉及到增加难溶性药物溶解度的技术；对于可溶性药物，涉及到增强多种药理作用的技术。
技术介绍
抗肿瘤植物药、抗肿瘤抗生素以其独特作用机制被广泛应用于临床，但因其水溶性差，需要介助溶剂、乳化剂才能作为注射剂应用于临床。而药典允许使用的乳化剂聚环氧乙烯蓖麻油、土温80会给病人带来严重的不良反应，需要之前服用大量抗过敏药预防过敏反应，给病人带来极大痛苦。新药开发中约40%的药物因水溶解度问题而使开发受到限制，一些药物甚至难溶于常用的一些有机溶剂。水难溶性药物的增溶是药剂学研究的重要课题之一 O表面活性剂通过形成胶束来增加非极性药物在水中的溶解度。很多难溶性抗肿瘤药物临床注射使用时，都必须采用表面活性剂来增溶。目前国内外批准的可供注射用的表面活性剂有聚山梨酯(主要是聚山梨酯80，即土温80)、聚氧乙烯蓖麻油类(主要是Cremoph or EL)，为了减少乳化剂(即表面活性剂)的副作用，可以添加助乳化剂减少表面活性剂的用量，减少不良反应的发生率。基于上述背景，我们进行了一系列的研究，意外发现，多糖酰化物(专利号:201210574597.1的中国专利技术专利公开的多糖酰化物)由于引入疏水性基团二环己基脲，其脂溶性增强，可以和乳化剂 以任意比例混溶，并可作为助乳化剂使用，尤其对于难溶性药物的糖缀合物，其增溶效果明显。可以借助常用溶剂、乳化剂和这种多糖酰化物把难溶性药物制备成澄清的药物组合物。而且该组合物用注射用溶液将其(如5%葡萄糖溶液、注射用水)稀释后就可以静脉滴注。组合物稳定性好、易储存、制备方法简单，适合于工业化生产，同时，该多糖酰化物具有多种药理作用，可以和临床常用的水溶性药物以一定比例混合，增加疗效。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种，该药物组合物中含有难溶性药物和多糖酰化物，但是其注射用乳化剂的用量比单独使用注射用乳化剂时用量少，注射用乳化剂的用量可以降到50%以下，缓解了聚环氧乙烯蓖麻油、土温80引起的副反应，并且其疗效好。为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案:药物组合物，该组合物由难溶性药物、注射用乳化剂、多糖酰化物和溶剂组成，各组分重量百分比如下:难溶性药物 0.0I—10%注射用乳化剂0.5% —50%多糖酰化物 0.1—10%溶剂1—99%以上各组分重量百分比之和为100% ；其中所述的难溶性药物选自:多西紫杉醇、紫杉醇、卡培他滨、顺钼、奥沙利钼、吉非替尼、多柔比星、伊立替康、吉西他滨、培美曲赛、替莫唑胺、依麦替尼布、长春瑞滨、来曲唑、替尼泊苷、依托泊苷、鬼白毒素、喜树碱、I O-羟基喜树碱、9-羟基喜树碱、7-乙基-10-轻基喜树碱SN-38、拓扑替康、伊立替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春西汀、去甲基斑蝥素、水飞蓟宾、丙泊酚、氟苯尼考、米格列奈、青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、西罗莫司、格列齐特、西沙必利、格列本脲、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏酸、对乙酰基氨基酚、棕榈酰根霉素、本可麦定、维生素A、他莫昔芬、诺维本、丙戊酸、他克莫司、环孢素A、两性霉素B、酮康唑、舒必利、非诺贝特、苯扎贝特、伊曲康唑、咪康唑、异丙酚、溴莫尼定、拉坦前列素、水飞蓟宾、利福西明、双氯芬酸、吲哚美辛、特非那丁、米立农、缬沙坦、茶碱、酮洛芬、呋噻米、螺内酯、双嘧达莫、吡罗昔康、甲芬那酸、三氯噻嗪、吲哚洛尔、洛伐他汀、氟伐他汀、格尔德霉素、它们的糖缀合物或它们的混合物；所述注射用乳化剂选自:聚环氧乙烯蓖麻油、土温80 ；所述溶剂选自:无水乙醇。本专利技术所述的多糖酰化物是专利号201210574597.1的中国专利技术专利所公开的多糖酰化物，其在低的用药浓度下，具有显著的抗炎、抗肿瘤细胞增殖侵袭、转移的性能，高浓度用药情况下可以抗深部静脉血栓形成，同时具有自乳化性、乳化作用，利于药物注射、进入血循环系统，且出血性风险低。同时可以显著抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，没有明显的毒副作用。本专利技术所述的“难溶性药物”是指已知在医药领域中可以应用的药物，且相对于对其有效给药量，对水的溶解度较低的药物。具体所指中国药典“凡例”中记载的溶解度中使用“微溶”、“极微溶”或“几乎不溶或不溶”用语的药物。换言之，是指溶解Ig或ImL溶质所需要的溶剂量(水的量)在10mL以上(浓度为1%以下)的药物、优选1000mL(浓度为0.1%以下)、更加优选10000mL(浓度为0.01%以下)的药物。上述药物组合物中，还可以根据需要在本处方中进一步加入其它医药学上可接受的辅料或对各组分的比例进行微小改变，如水、稳定剂、PH值调节剂、抗氧剂等。但是，这些改进和变化对本领域技术人员是显而易见的，且与常规使用量基本上没有区别，因此，这些改进并没有脱离本专利技术的 精神，也落在本专利技术的说明书和权利要求书的保护范围内。优选的，药物组合物，各组分重量百分比如下:难溶性药物 0.5—2.5%注射用乳化剂25/— 49%多糖酰化物 I 一2%溶剂45—70%以上各组分重量百分比之和为100%。优选的，药物组合物，由以下成分组成:紫杉醇0.03g、聚环氧乙烯蓖麻油2.7g、多糖酰化物0.083g、无水乙醇3g。优选的，药物组合物，由以下成分组成:多西紫杉醇0.08g、土温80 2.0g、多糖酰化物0.08g、无水乙醇3g。上述药物组合物的制备方法为:将难溶性药物溶解在溶剂或注射用乳化剂或它们的混合液中，再加入多糖酰化物，搅拌使混合均匀后即可形成透明的药物组合物，或将难溶性药物以及处方中其它组分溶解于溶剂、注射用乳化剂和多糖酰化物的混合物中。上述药物组合物，临床使用可用5%的葡萄糖溶液、生理盐水、注射用水将其稀释，供注射用。也可以按药剂学的常规方法，将上述药物组合物制备成胶囊剂、口服液体制剂或外用制剂等。多糖酰化物由 于引入疏水性基团二环己基脲，其脂溶性增强，可以和注射用乳化剂以任意比例混溶，并且可以作为助乳化剂使用，尤其对于难溶性药物的糖缀合物，其增溶效果明显。本专利技术借助常用溶剂、注射用乳化剂和多糖酰化物把难溶性药物制备成澄清的药物组合物。而且该组合物用注射用溶液(如5%葡萄糖溶液、注射用水)将其稀释后就可以静脉滴注。综上，上述药物组合物具有以下优点:1.以生物相容性好的多糖酰化物、部分代替了现有一些难溶性药物市售注射制剂中的注射用乳化剂，如聚环氧乙烯蓖麻油或土温80，从配方上消除了难溶性药物制剂严重过敏性和溶血性等的隐患。2.本专利技术中，难溶性药物溶解在溶剂或注射用乳化剂或它们的混合物中，可在避光条件下，4°C以下储存。3.该药物组合物的制备工艺简单，便于工业化生产。4.临床上应用时与现有制剂的配制方法几乎一致，不会增加使用的难度，有利于提高用药的顺应性。5.该多糖酰化物具有多种药理作用，可以增加疗效。本专利技术所要解决的另一个技术问题是提供一种，该药物组合物中含有可溶性药物和多糖酰化物，这种药物组合物的疗效较好。为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案:药物组合物，该组合物由可溶性药物和多糖酰化物组成，各组分重量百分比如下:可溶性药物0.1—70%多糖酰化物余量其中所述的可溶性药物选自:羟喜树碱、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、塞替哌、甲氨碟呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷、本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其特征在于，该组合物由难溶性药物、注射用乳化剂、多糖酰化物和溶剂组成，各组分重量百分比如下：以上各组分重量百分比之和为100％；其中所述的难溶性药物选自：多西紫杉醇、紫杉醇、卡培他滨、顺铂、奥沙利铂、吉非替尼、多柔比星、伊立替康、吉西他滨、培美曲赛、替莫唑胺、依麦替尼布、长春瑞滨、来曲唑、替尼泊苷、依托泊苷、鬼臼毒素、喜树碱、10‑羟基喜树碱、9‑羟基喜树碱、7‑乙基‑10‑羟基喜树碱SN‑38、拓扑替康、伊立替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春西汀、去甲基斑蝥素、水飞蓟宾、丙泊酚、氟苯尼考、米格列奈、青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、西罗莫司、格列齐特、西沙必利、格列本脲、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏酸、对乙酰基氨基酚、棕榈酰根霉素、本可麦定、维生素A、他莫昔芬、诺维本、丙戊酸、他克莫司、环孢素A、两性霉素B、酮康唑、舒必利、非诺贝特、苯扎贝特、伊曲康唑、咪康唑、异丙酚、溴莫尼定、拉坦前列素、水飞蓟宾、利福西明、双氯芬酸、吲哚美辛、特非那丁、米立农、缬沙坦、茶碱、酮洛芬、呋噻米、螺内酯、双嘧达莫、吡罗昔康、甲芬那酸、三氯噻嗪、吲哚洛尔、洛伐他汀、氟伐他汀、格尔德霉素、它们的糖缀合物或它们的混合物；所述注射用乳化剂选自：聚环氧乙烯蓖麻油、土温80；所述溶剂选自：无水乙醇。...

【技术特征摘要】
1.药物组合物，其特征在于，该组合物由难溶性药物、注射用乳化剂、多糖酰化物和溶剂组成，各组分重量百分比如下:难溶性药物 0.0I—10%注射用乳化剂0.5%—50%多糖酰化物 0.1—10%溶剂1—99% 以上各组分重量百分比之和为100% ； 其中所述的难溶性药物选自:多西紫杉醇、紫杉醇、卡培他滨、顺钼、奥沙利钼、吉非替尼、多柔比星、伊立替康、吉西他滨、培美曲赛、替莫唑胺、依麦替尼布、长春瑞滨、来曲唑、替尼泊苷、依托泊苷、鬼白毒素、喜 树碱、10-羟基喜树碱、9-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱SN-38、拓扑替康、伊立替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春西汀、去甲基斑蝥素、水飞蓟宾、丙泊酚、氟苯尼考、米格列奈、青蒿素、二氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、西罗莫司、格列齐特、西沙必利、格列本脲、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏酸、对乙酰基氨基酚、棕榈酰根霉素、本可麦定、维生素A、他莫昔芬、诺维本、丙戊酸、他克莫司、环孢素A、两性霉素B、酮康唑、舒必利、非诺贝特、苯扎贝特、伊曲康唑、咪康唑、异丙酚、溴莫尼定、拉坦前列素、水飞蓟宾、利福西明、双氯芬酸、吲哚美辛、特非那丁、米立农、缬沙坦、茶碱、酮洛芬、呋噻米、螺内酯、双嘧达莫、吡罗昔康、甲芬那酸、三氯噻嗪、吲哚洛尔、洛伐他汀、氟伐他汀、格尔德霉素、它们的糖缀合物或它们的混合物； 所述注射用乳化剂选自:聚环氧乙烯蓖麻油、土温80; 所述溶剂选自:无水乙醇。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:各组分重量百分比如下:难溶性药物 0.5—2.5%注射用乳化剂25...

【专利技术属性】
技术研发人员：段贵新，梁颖，蒋志文，刘浩，
申请(专利权)人：蚌埠医学院，
类型：发明
国别省市：安徽;34