本发明专利技术涉及由以下部分组成的新抗传染化合物：(i)极性头，其具有1-3个甘露糖、二甘露糖或三甘露糖部分，(ii)至少17个碳原子长度的单个脂质链，所述(i)通过适当接头与所述(ii)偶联。还提供了药物组合物及其治疗用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及由以下部分组成的新抗传染化合物：(i)极性头，其具有1-3个甘露糖、二甘露糖或三甘露糖部分，(ii)至少17个碳原子长度的单个脂质链，所述(i)通过适当接头与所述(ii)偶联。还提供了药物组合物及其治疗用途。【专利说明】可用于预防和治疗感染性疾病的甘露糖基化的化合物
本专利技术涉及可用于预防或治疗感染性疾病(具体地为登革病毒和HIV感染)以及相关的疾病的新化合物。
技术介绍
树突细胞(DC)是必需的抗原呈递细胞(APC)，其在针对病原体的特异性免疫应答的诱导中起重要作用。未成熟的DC(局部化在遍布全身的周围粘膜组织中)是监测病原体存在的哨兵。在检测到和内化病原体以后，DC从感染部位迁移至排液淋巴样器官。在该迁移过程中，DC经历深度成熟，所述深度成熟尤其导致来自病原体的抗原的加工和膜主要组织相容性复合物(MHC)对它们的呈递。一旦进入淋巴结中，DC就能选择罕见的循环的抗原特异性的淋巴细胞，并随后进行淋巴细胞繁殖和分化(关于综述，参见Banchereau等人，2000)。显而易见，DC对病原体的识别是保护性免疫的诱导中的关键步骤之一。DC表达众多受体，包括Toll-样受体和C-型凝集素。C-型凝集素识别存在于病原体的细胞壁上的特定碳水化合物部分。通过C-型凝集素-碳水化合物相互作用实现的病原体的结合通常会导致病原体的内化。在C-型凝集素中，可以观察到DC-SIGN (DC-特异性的抓住细胞间粘附分子3的非整联蛋白)，其在DC的表面上高度表达。DC-SIGN是具有短氨基端细胞质尾巴、颈区域和单个C-端糖识别结构域(CRD)的II型膜蛋白。细胞外的CRD是被α -螺旋杆稳定化的四聚体，其特异性地识别携带高甘露糖寡糖的糖基化的蛋白和配体。在这方面，证实了 DC-SIGN会结合HIV-1外壳糖蛋白gpl20 (其展示几种高甘露糖N-聚糖结构)以及结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)ManLAM的甘露糖帽化的细胞壁组分(脂质阿拉伯甘露聚糖)。还观察到在不同端基异构连接中含有岩藻糖残基的Lewis-组抗原对DC-SIGN的高结合亲和力。最后，证实了 DC-SIGN与存在于糖蛋白上的高甘露糖部分的相互作用是多价的和钙依赖性的(Feinberg,等人，2001 ;Mitchell,等人，2001)。(关于综述，参见 Kooyk 和 Geijtenbeek, Nat Rev Immunol., 2003, 3, 697-709)。DC-SIGN结合宽范围的病原体，包括病毒、细菌、真菌和寄生虫(Kooyk和Geijtenbeek,出处同上)。几项研究表明，一些病原体会破坏DC-SIGN功能以便逃避免疫监督、促进它们的散布和/或调节免疫应答。关于不同的病毒诸如埃博拉病毒(Alvarez等人、2002)、禽H5N1流感病毒(Wang等人.2008)、巨细胞病毒(CMV)、丙型肝炎病毒(Kooyk和Geijtenbeek, 2004)和登革病毒(Tassaneetrithep, 2003)观察到这样的机制，DC-SIGN 涉入所述病毒的传播早期 和在某些情况下的免疫调节。细菌诸如结核分枝杆菌(Geijtenbeek等人，2003)也利用DC-SIGN来阻断受感染的DC的成熟和诱导免疫抑制。关于I型人免疫缺陷病毒(HIV-1)感染，确立了 DC是被感染的首要细胞(Gurney，等人，2005 ；Hu,等人，2000 ；Shen,等人，2010 ;Wi Ikinson 和 Cunningham, 2006)。它们极大地促进早期阶段HIV散布和传播，这通过它们的捕获、运输病毒粒子和感染新靶细胞的能力来实现(Geijtenbeek,等人，2000 ;Piguet 和 Steinman, 2007 ;Wu和 KewalRamani, 2006)。由DC介导的反式感染(trans-1nfect1n)可以通过不同的途径发生,但是主要的重要机制是由DC-SIGN介导。由于DC-SIGN对HIV-1外壳糖蛋白gpl20的高结合亲和力，HIV-1病毒粒子被在DC上表达的DC-SIGN捕获。被捕获的HIV-1病毒粒子不会经历溶酶体降解且因而保持感染性。随后，在它们迁移进淋巴结中以后，DC诱导被捕获的HIV-1病毒粒子对靶CD4+细胞的反式感染(通过被称作感染性突触的细胞-细胞连接部)(Wu和KewalRamani, 2006)。根据新近的资料,绝大部分横向传播的病毒粒子源于细胞质膜而不是细胞内囊泡(Cavrois,等人，2007)。因为DC-SIGN可能在病毒感染的早期阶段中所起的重要作用，进行了几项研究来鉴别要用在人类治疗(尤其是用于预防或治疗病毒感染诸如HIV-1感染)中的合成的DC-SIGN 配体。Frison等人(2003)描述称，被1-4个甘露二糖部分取代的寡赖氨酸所构成的糖簇不能结合DC-SIGN且不会被表达DC-SIGN的HeLa细胞内化，这不同于Man-BSA (即携带25±3个甘露糖残基的牛血清白蛋白)和被Lewis寡糖取代的寡簇。由于DC-SIGN与表现出高甘露糖结构的病原体糖蛋白的相互作用是多价的，提示甘露糖基寡糖在模仿存在于病原体糖蛋白中的天然甘露糖结构的适当支架上的多价呈递是结合 DC-SIGN 所必需的(Tabarani 等人，2006，FEBS Lett.，2006，580，2402-2408)。因此，几项新近的研究已经报道了含有多价甘露糖的分子的合成。发现甘露糖超支化的树枝状聚合物会干扰重组DC-SIGN和gpl20蛋白之间的结合(Tabarani,等人，2006 ；ffang,等人，2008)。金甘露糖-纳米颗粒(mannoglyco-nanoparticle)抑制由 Raj1-DC-SIGN 细胞介导的HIV反式感染(Martinez-AviIa,等人，2009)。但是,因为它们的毒性,不可预见到它们作为体内抗HIV剂的用途。最后，基于第二代和第三代用甘露糖官能化的Boltorn超支化树枝状聚合物的甘露糖基糖树枝状结构会抑制由THP-1/DC-SIGN细胞介导的HIV反式感染(Sattin，等人，2010)。但是，尽管具有良好的活性，这样的化合物显示出几个缺点:它们难以制备和昂贵，且可能在生物介质中表现出低溶解度。仍然需要表现出对DC-SIGN的高亲和力的新化合物，其可以用作用于预防和治疗感染性疾病(诸如HIV感染)的抗感染剂。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，【权利要求】1.用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯2.用作药物的根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自: (i)-(CH2)pCH3,其中P 是 16-29 的整数； (ii)-(CH2)p-M-(CH上-CH3,其中M是CH= CH或C三C，且ρ和q是0-27的整数，条件是，14 ^ p+q 27 (Ui)-(CH2)p-K-(CH2)q-M-(CH2)r-CH3,其中 K 和 M 独立地选自 CH = CH 和 C e C，且 ρ、q和r是0-25的整数，条件是，12 ( p+q+r ( 25 ；(iv本文档来自技高网...
【技术保护点】
用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯其中‑R1是C17‑C30饱和的或不饱和的直链烷基，其任选地被1个或多个C1‑C3烷基基团取代，‑M2‑Q2和M3‑Q3任选地存在，‑M1选自：甘露糖基、二甘露糖基和三甘露糖基，‑M2和M3独立地选自：甘露糖基、二甘露糖基、三甘露糖基和具有至多800g/mol‑1的分子量的治疗剂部分、优选抗感染剂部分，‑Q1、Q2和Q3独立地选自包含至少一个‑(R8O)n‑部分的基于寡醚的隔离物，其中R8是直链或支链C1‑C4烷基，且n是2‑10的整数，‑接头选自双官能的、三官能的和四官能的接头，其具有1‑20个碳原子的主链和至少2个独立地选自N、S和O的杂原子。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：拉奇德·贝蒂，劳雷·德海瑟，克里斯托弗·米勒，埃弗利娜·舍费尔，阿兰·瓦格纳，
申请(专利权)人：斯特拉斯堡大学，法国国家科学研究中心，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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