减少β淀粉样蛋白负载的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于调节非神经元(即，外周)细胞、流体或组织展示的β淀粉样肽(Aβ)水平的方法和组合物。本发明专利技术还涉及经由选择性调节(例如，抑制)γ-分泌酶活性来调节Aβ水平。本发明专利技术还涉及预防、治疗或改善病症包括但不限于Aβ相关病症的症状的方法，所述方法是通过直接或间接地施用导致调节非神经元组织中的γ-分泌酶的化合物来预防、治疗或改善大脑Aβ病症如阿兹海默病的症状而实现的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】减少β淀粉样蛋白负载的组合物和方法本申请主张2011年11月1日提交的美国临时申请序列号61/554,375和2012年8月10日提交的美国临时申请序列号61/682,031的优先权，这些申请各自全部以引用方式并入本文。专利
本专利技术涉及调节非神经(即，外周)细胞、流体或组织展示的β淀粉样肽(Aβ)水平的方法和组合物。本专利技术还涉及经由选择性调节(例如，抑制)外周组织中的γ-分泌酶活性来调节大脑Aβ水平。本专利技术进一步涉及通过外周地施用导致直接或间接地调节γ-分泌酶的化合物来预防、治疗或改善病症，包括但不限于神经Aβ相关病症的症状的方法。本专利技术还涉及经由外周施用来使用γ-分泌酶活性的调节剂以预防、治疗或改善阿兹海默病的症状。本专利技术更进一步涉及使用具有减少的激酶抑制活性的Aβ产生抑制剂。背景β淀粉样(Aβ)肽是阿兹海默病相关前体蛋白，即β淀粉样前体蛋白(APP)的代谢物，并且据信是阿兹海默病(AD)的主要病理决定因素。AD是神经变性病症，特征在于Aβ在大脑的易损区域，尤其额叶皮质和海马内的年龄依赖性沉积(TerryRD.JGeriatrPsychiatryNeurol19:125-128,2006)。Aβ具有致病作用，导致逐渐神经元损失，从而引起那些大脑区域控制较高阶和基本神经过程的能力退化。当退化恶化时，患病个体面临痴呆和恶化的生活质量，并且最终病状是致死的(BrookmeyerR,JohnsonE,Ziegler-GrahamK,ArrighiHM.Alzheimer'sDement3:186-191,2007；PowersJM.NeurobiolAging18:S53-S54,1997)。据信AD的发展是由与老化相关的自然生物化学过程引起的，并且不论每个个体是否活足够长的时间，他或她几乎最终表现疾病的症状。年龄是AD的最大的已知危险因素，并且在85岁或更年长的人中，发病率为25-50％(GiacobiniE.AnnNYAcadSci920:321-327,2000)。对于给定个体，病症表现的时间是一系列额外危险因素的结果，一些因素可归因于环境原因，但是许多因素归因于个体的遗传禀赋：个体基因的结构和活性的天然变异产生蛋白质集合，这些蛋白质集合的复杂相互作用网络使得个体或多或少易于患上AD。已经识别其蛋白质产物影响AD危险的一些基因。举例来说，存在编码血清蛋白载脂蛋白E的基因的三个常见变体，称为e2、e3和e4。与平均水平相比，继承e4-编码等位基因的个体处于AD的较高危险，并且与没有e4等位基因的个体相比，倾向于在更早时间患上疾病。从父母双方继承e4等位基因的那些人处于早发AD的更高危险，而具有e2等位基因的个体处于非常低的危险，与平均水平相比，如果患上疾病有的话也只在一生中较晚时间患上疾病(Cedazo-MinguezA.JCellMolMed.11:1227-38,2007)。还发现创伤性脑损伤和重复脑创伤加速大脑Aβ沉积和认知障碍。Uryu等人J.Neurosci.22(2):446(2002)。大多数(即使不是全部)AD被认为具有与每个个体的危险阈值相关的一些遗传组分。然而，一些形式的人AD是特别高度可遗传的。这些可遗传形式由编码蛋白质的单一基因的罕见突变产生，这些蛋白质与此神经变性病症相关并且在疾病过程的启始中起核心作用。这些基因的突变可遗传或可偶尔出现。这些基因之一编码淀粉样前体蛋白(APP)(TanziRE.AnnMed.21:91-94,1989)。APP是膜蛋白质，其生物化学功能现在未知。已知APP是多种内源性蛋白酶的蛋白水解的底物，并且蛋白水解释放具有不同结构的片段。这些蛋白酶活性中的两种被称为β-分泌酶和γ-分泌酶。APP通过β-分泌酶的蛋白水解产生片段，此片段可随后由γ-分泌酶在多个部位裂解来产生Aβ肽。γ-分泌酶是多个蛋白质(包括早老素1和早老素2)的复合物，并且APP通过γ-分泌酶的裂解产生Aβ的多个同种型，这些同种型在37至43个氨基酸残基范围内(参见例如SteinerH,FluhrerR,HaassC.,JBiolChem.2008Jul23)。42-残基形式的Aβ被认为是最致病的(WolfeMS.Biochemistry45:7931-7939,2006)。42-残基Aβ片段形成低聚结构，除了形成沉积于AD患病大脑中的斑块以外，这些结构被认为导致认知缺陷(BartenDM,AlbrightCF.MolNeurobiol37:171-186,2008)。诱发AD的APP变异聚集于蛋白裂解部位附近，影响产生致病性Aβ片段的速率、其稳定性和其形成低聚物的能力(SelkoeDJ.PhysiolRev81:741-766,2001)。继承这类APP变异的个体通常在其五十几岁时显示AD迹象，而偶发AD直到个体达到其七十几岁为止才变得常见(WaringSC,RosenbergRN.ArchNeurol.65:329-34,2008)。γ-分泌酶的完整分子身份仍然未知。早老素1或紧密相关的早老素2为γ-分泌酶活性所必需。在从遗传缺失早老素1的胚胎获得的培养细胞中，γ-分泌酶活性降低80％。在没有早老素1和早老素2的细胞中，γ-分泌酶活性全部丧失。γ-分泌酶活性的拟肽类抑制剂可与早老素1和2交联，暗示这些蛋白质是裂解的催化亚单位。然而，从细胞中分离的γ-分泌酶活性通过色谱法分析为>1M道尔顿的较大复合物。最近遗传研究识别出为γ-分泌酶活性所需要的另外三种蛋白质；呆蛋白、aph-1和pen-1。(Francis等人2002,DevelopmentalCell3(1):85-97；Steiner等人2002,J.Biol.Chemistry:277(42):3906239065；和Li等人2002,J.Neurochem.82(6):1540-1548)。在没有这些蛋白质的细胞中，早老素积聚成高分子量复合物发生改变。编码γ-分泌酶的早老素1和早老素2组分的基因中的罕见变异也赋予早发AD的高危险(WaringSC,RosenbergRN.ArchNeurol.65:329-34,2008)。第三种酶，α-分泌酶，将前体蛋白在β-与γ-裂解部位之间裂解，从而排除Aβ产生并且释放近似3kDa的被称为P3的肽，这种肽是非病理性的。β-和α-分泌酶裂解也产生APP的可溶性、分泌末端片段，这些片段分别被称为sAPPβ和sAPPα。已经提出sAPPα片段具有神经保护作用。由于这些遗传观察和大量生物化学和神经解剖学实验，已经出现如下模型：增加Aβ，尤其Aβ-42的产生和积聚的生物化学事件加速AD的发病和进展。因此，治疗和预防程序的目标在于减少Aβ的产生或降低其积聚。AD治疗的当前焦点是降低Aβ产生和/或在大脑中的积聚。几个方法目前在研究中(Rojas-FernandezCH,ChenM,FernandezHL.Pharmacotherapy22:1547-1563,2002；HardyJ,SelkoeDJ.Science.297:353-356,2002)。关于AD诱发性APP为转基因并且另外携带β-分泌酶基因的失活敲除突变的小鼠展现大脑中的Aβ的几乎完全减少(LuoY,BolonB,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有大脑Aβ病症或易患大脑Aβ病症的受试者的方法，其包括外周地施用调节外周组织中的Aβ的产生的化合物，其中所述化合物是伊马替尼衍生物，与伊马替尼相比，所述伊马替尼衍生物展示减少的蛋白激酶抑制。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.01 US 61/554,375;2012.08.10 US 61/682,0311.伊马替尼衍生物，与伊马替尼相比，所述伊马替尼衍生物展示减少的蛋白激酶抑制，在制备用于调节患有大脑Aβ病症或易患大脑Aβ病症的受试者的外周组织中Aβ产生的药物中的用途，其中所述伊马替尼衍生物是伊马替尼对-二氨基甲基苯或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的用途，其中所述大脑Aβ病症是阿兹海默病。3.如权利要求1所述的用途，其中所述调节包括减少所述外周组织中的Aβ的产生。4.如权利要求1所述的用途，其中所述外周组织是肝。5.如权利要求1所述的用途，其中所述伊马替尼对-二氨基甲基苯呈甲磺酸盐形式。6.如权利要求1所述的用途，其中所述药物进一步包括用于治疗、改善或减少大脑Aβ相关病症的危险或严重性的已知治疗剂。7.如权利要求6所述的用途，其中所述已知治疗剂选自由以下组成的组：大麻素、他汀类药物、选择性雌激素受体分子、抗高血压药物、NSAIDS和抗氧化剂。8.如权利要求6所述的用途，其中所述已知治疗剂选自由以下组成的组：伊马替尼、...

【专利技术属性】
技术研发人员：JG萨特克利夫，BS希尔布什，
申请(专利权)人：莫德基因有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US