激酶抑制剂制造技术

式(I)的化合物(其中R2、W、A、Y和R1如在本说明书中所定义)或其药学上可接受的盐是p38MAPK抑制剂，其可在呼吸道疾病以及其它疾病的治疗中用作抗炎剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】式(I)的化合物(其中R2、W、A、Y和R1如在本说明书中所定义)或其药学上可接受的盐是p38MAPK抑制剂，其可在呼吸道疾病以及其它疾病的治疗中用作抗炎剂。【专利说明】激酶抑制剂
本专利技术涉及作为P38MAPK抑制剂的化合物和组合物，它们在呼吸道疾病以及其它疾病的治疗中用作抗炎剂。
技术介绍
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)构成针对脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化来活化它们的底物。P38MAP激酶存在4种已知的人类同种型:ρ38α、Ρ38β、ρ38gamma和ρ38 δ。ρ38激酶(它们也称作细胞因子抑制性的抗炎药物结合蛋白(CSBP)、应激活化蛋白激酶(SAPK)和RK)负责磷酸化(Stein等人，Ann.R印.MedChem.，1996，31，289-298)和活化转录因子(诸如ATF-2、MAX、CHOP和C/ERPb)以及其它激酶(诸如MAPKAP-K2/3或MK2/3)，且它们自身被物理和化学应激(例如紫外线、渗透性应激)、促炎细胞因子和细菌脂多糖(LPS)活化(Herlaar E.&Brown Z., Molecular MedicineToday, 1999，5，439-447)。已经证实，p38磷酸化的产物会介导炎性细胞因子(包括肿瘤坏死因子a (TNFa)、白介素-(IL-)-l和环加氧酶-2(C0X_2))的生成。还已知IL-1和TNF a会刺激其它促炎细胞因子(诸如IL-6和IL-8)的生成。IL-1和TNFa是由多种细胞(诸如单核细胞或巨噬细胞)生成的生物物质。已经证实，IL-1会介导多种被认为对于免疫调节和其它生理状态(诸如炎症)而言重要的生物活性(例如Dinarello等人,Rev.1nfect.Disease, 1984, 6, 51)。过度的或失调的TNF生成(尤其是TNF α )已经牵涉介导或加重许多疾病，且认为，TNF可以造成或促成一般的炎症效应。IL-8是由几种细胞类型(包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质化细胞)生成的趋化因子。它从内皮细胞的生成是由IL-UTNF或脂多糖(LPS)诱导。IL-8在体外会刺激许多功能。已经证实，它对于嗜中性粒细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞具有化学引诱物性质。IL-8生成的增加也会引起嗜中性粒细胞向体内炎症部位的趋化性。几种其它促炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF、C0X-2、胶原酶和溶基质蛋白酶)的合成和/或作用也需要通过ρ38(以及上述的IL-1、TNF和IL-8)来抑制信号转导，预期是用于调节免疫系统的过度和破坏性活化的高度有效的机制。该预期得到了关于ρ38激酶抑制剂所描述的有效且不同的抗炎活性的支持(Badger等人，J.Pharm.Exp.Thera.，1996，279，1453-1461 ；Griswold 等人，Pharmacol.Comm.，1996，7，323-229)。具体地，已经将p38激酶抑制剂描述为类风湿性关节炎的潜在治疗剂。除了 p38活化与慢性炎症和关节炎之间的联系以外，也有数据提示P38在气道疾病(尤其是CCffD和哮喘)的发病机制中的作用。应激刺激(包括烟草烟雾、感染或氧化产物)可以造成肺环境内的炎症。已经证实，p38的抑制剂会抑制LPS和卵白蛋白诱导的气道TNF-a、IL-1 β , IL-6, IL-4、IL-5 和 IL-13(Haddad 等 A ,Br.J.Pharmacol.，2001，132(8)，1715-1724 ；Underwood 等人，Am.J.Phys1l.Lung Cell.Mol.2000, 279, 895-902 ;Duan等人，2005Am.J.Respir.Crit.Care Med., 171, 571-578 ；Escott 等人 Br.J.Pharmacol., 2000, 131, 173-176 ；Underwood 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，293，281-288)。此外，它们在LPS、臭氧或香烟烟雾动物模型中显著抑制嗜中性粒细胞增多症和MMP-9的释放。还有大量临床前数据证实了与肺有关的抑制p38激酶的潜在益处(Lee等人，Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200)。因而，P38活化的治疗性抑制可能在气道炎症的调节中是重要的。P.Chopra等人已经综述了 p38MAPK途径在不同疾病中的牵涉(Expert Opin1n onInvestigat1nal Drugs, 2008，17 (10)，1411-1425)。据信，本专利技术的化合物可用于治疗 p38介导的疾病，诸如:慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、慢性或急性支气管收缩、支气管炎、急性肺损伤及支气管扩张、肺动脉高压(pulmonary artery hypertens1n)、肺结核、肺癌、一般性炎症(例如炎性肠病)、关节炎、神经炎症、疼痛、发热、纤维变性疾病、肺障碍及疾病(例如，氧过多肺泡损伤)、心血管疾病、缺血后再灌注损伤及充血性心脏衰竭、心肌病、中风、缺血、再灌注损伤、肾再灌注损伤、脑水肿、神经创伤以及脑创伤、神经变性障碍、中枢神经系统障碍、肝疾病及肾炎、胃肠病症、溃疡疾病、局限性回肠炎、眼疾病、眼科病症、青光眼、眼睛组织的急性损伤以及眼创伤、糖尿病、糖尿病性肾病、皮肤有关的病症、因为感染引起的肌痛、流行性感冒、内毒素性休克、中毒性休克综合征、自身免疫疾病、移植物排斥、骨吸收疾病、多发性硬化、银屑病、湿疹、女性生殖系统的障碍、病理(但非恶性)病症(诸如，血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤及骨缺血性坏死)、良性及恶性肿瘤/瘤形成(包括癌症、白血病、淋巴瘤)、系统性红斑性狼疮(SLE)、血管生成(包括瘤形成)、出血、凝固、辐射损伤和/或转移。活性TNF的慢性释放可造成恶病质及厌食，并且TNF可以致命。TNF也已经牵涉感染性疾病。这些疾病包括，例如，疟疾、分枝杆菌感染及脑膜炎。这些也包括病毒感染，例如HIV、流行性感冒病毒和疱疹病毒(包括I型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、非洲淋巴细胞瘤病毒、人类疱疹病毒6 (HHV-6)、人类疱疹病毒7 (HHV-7)、人类疱疹病毒8 (HHV-8));假性狂犬病及鼻气管炎坐寸ο G.J.Hanson (Expert Opin1ns on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733)、JHynes 等人(Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 967-985)、C.Dominguez 等人(Expert Opin1ns on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816)以及 L.H.Pettus 和R.P.Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 1452-1467)已经综述了已知的P38激酶抑制剂。含有三唑并吡啶基序(motif)的P38激酶抑制剂是本领域已知的，例本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中；W是选自N或O的杂原子，其中N被氢、C1‑C6烷基或C3‑C5环烷基取代；Y选自：基团‑S(O)p‑，其中p是0、1或2；基团‑O(CR3R4)n‑；基团‑(CR5R6)n‑；基团‑NR7‑；基团‑OC(O)‑；基团‑OC(O)NH‑；和基团‑OC(O)O‑；R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、氟或C1‑C6烷基，或者，R3和R4、或R5和R6分别可以与它们所连接的碳原子一起形成饱和3‑6元碳环单环，所述环任选地被基团C1‑C6烷基、羟基或卤代取代；n是0、1、2或3；R7是氢、C1‑C6烷基或C3‑C7环烷基，其中这样的C1‑C6烷基或C3‑C7环烷基任选地被基团C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基、羟基、氰基或卤代取代；R1是选自(IIa)‑(IIc)的基团：R8和R9各自独立地是氢或C1‑C6烷基，或者R8和R9可以与它们所连接的氮原子一起形成5‑11元饱和的单环的或稠合的或螺环的二环环系，所述环系任选地含有为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1‑C6烷基取代；其中这样的C1‑C6烷基可以任选地被基团C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、羟基或卤代取代；X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是碳原子、氮原子、基团‑(CH)‑或基团‑NH‑；使得它们的每种组合形成芳族环系；R10选自：氢、‑CN、‑NRARB、‑N(RC)(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑O‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑O‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑S‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑S‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑C(O)N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑C(O)N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑N(RC)C(O)NRARB、‑C(O)NRARB、‑N(RC)C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑O‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑O‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑S‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑S‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑N(RC)S(O)2‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)S(O)2‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑S(O)2N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑S(O)2N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑S(O)2N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑S(O)2N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑N(RC)S(O)2‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑N(RC)S(O)2‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑S(O)2N(RARB)、‑N(RC)S(O)2RD、‑N(RC)C(O)RC、‑ORC、‑SRC、‑(C3‑C7杂环烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C1‑C6烷基)、(C5‑C7杂环烷基)(C3‑C6环烷基)‑和C3‑C7杂环烷基羰基；其中在上面列出的基团中的这样的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、‑(C1‑C6亚烷基)‑、‑(C2‑C6亚烷基)‑、‑(C3‑C7亚环烷基)‑、‑(C3‑C7杂环烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C1‑C6烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C3‑C6环烷基)和(C3‑C7杂环烷基)羰基部分中的任一个可以任选地被基团C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、羟基或卤代取代；R11连接至X4，且选自：氢；‑CN；被选自‑CN、‑ORC、‑SRC、卤代的基团取代的C1‑C6烷基；被选自C1‑C4烷基、‑CN、‑ORC、‑SRD、卤代的基团取代的C3‑C6环烷基；‑NRARB、‑N(RC)(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑O‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑O‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑S‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑S‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·B·万尼尔，N·C·雷，L·阿尔卡拉斯，T·A·潘查尔，A·S·R·詹宁斯，E·阿玛尼，A·P·克里蒂兰德，C·赫尔利，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT