改进的重组人胆盐刺激脂酶制剂制造技术

本发明专利技术涉及改进的重组人胆盐刺激脂酶(rhBSSL)制剂，包括适于形成rhBSSL的冻干制剂的制剂、rhBSSL的冻干制剂本身、rhBSSL的单位剂型和rhBSSL的重建制剂。本发明专利技术的制剂包含rhBSSL、结晶填充剂和是与所述结晶填充剂不同的化学实体的非晶稳定剂。本发明专利技术的制剂具有一种或多种期望的性质，包括涉及在溶液中的稳定性、减少聚集和/或不溶性聚集体的形成的那些。本发明专利技术的冻干制剂具有药学实用性，特别是用于向人类婴儿施用rhBSSL。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及改进的重组人胆盐刺激脂酶(rhBSSL)制剂，包括适于形成rhBSSL的冻干制剂的制剂、rhBSSL的冻干制剂本身、rhBSSL的单位剂型和rhBSSL的重建制剂。本专利技术的制剂包含rhBSSL、结晶填充剂和是与所述结晶填充剂不同的化学实体的非晶稳定剂。本专利技术的制剂具有一种或多种期望的性质，包括涉及在溶液中的稳定性、减少聚集和/或不溶性聚集体的形成的那些。本专利技术的冻干制剂具有药学实用性，特别是用于向人类婴儿施用rhBSSL。【专利说明】改进的重组人胆盐刺激脂酶制剂
本专利技术涉及改进的重组人胆盐刺激脂酶(recombinant human bilesalt-stimulated lipase, rhBSSL)制剂,包括适于形成rhBSSL的冻干制剂的制剂、rhBSSL的冻干制剂本身、rhBSSL的单位剂型和rhBSSL的重建制剂。本专利技术的制剂具有一种或多种期望的性质，包括涉及在溶液中的稳定性、减少的聚集和/或不溶性聚集体的形成的那些。本专利技术的冻干制剂具有药学实用性(pharmaceutical utility),尤其是向人类婴儿施用 rhBSSL。
技术介绍
在成年人中，辅脂酶依赖性胰脂酶(colipase-dependentpancreaticlipase, PTL)是负责膳食甘油三酯(TG)消化的主要酶。在新生婴儿，且尤其是早产儿中，外分泌胰腺功能没有完全发育(Manson&Weaver, 1997 ；Arch DisChild Fetal Neonatal Ed, 76:206-211)。因此，相比成年人胰腺，婴儿中胰脂酶的表达较低(Lombardo, 2001 ；Biochim Biophys Acta, 1533:1-28 ；Li 等人 1007 ；Pediatr Res, 62:537-541)，相比成年人，在建立脂肪消化期间的管腔内的PTL活性要低得多(Fredrikzon等人,1978 ；Paediatr Res, 12:138-140)且脂肪吸收不良并不少见(Carnielli 等人，1998 ；Am J Clin Nutr67:97-103 ； Chappe 11 等人，1986 ；J Pediatr, 108:439-443)。Lindquist 和 Hernell(1990 ;Curr Opin Clin Nutr MetabCare, 13:314-320)已综述了生命早期中脂类的消化和吸收的主题。在出生时，人类胎儿从以葡萄糖为主的能量供应转换为以脂类为主的能量供应，因为脂肪或更具体的TG作为新生儿的主要能量物质，其构成了人乳(human milk)和大多数婴儿配方食品(infant formulae)中总能量的一半。因此,膳食TG的有效消化和吸收对婴儿生长和发育是至关重要的。在母乳喂养(breastfed)的婴儿中，由宽特异性脂酶，胆盐刺激脂酶(BSSL) (EC3.1.1.13)补偿低PTL活性，胆盐刺激脂酶(BSSL)从泌乳乳腺分泌至乳中以及从外分泌胰腺分泌。在早产儿中，母乳进食期间母乳似乎提供了十二指肠内含物中BSSL的主要部分(Fredrikzon等人，1978)，且母乳喂养的婴儿比配方食品喂养(formula-fed)的婴儿更有效地消化和吸收脂肪以及重要地长的长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA) ( Bernback等人，1990 ；J Clin Invest, 85:1221-1226 ；Carnielli 等人，1998)。人乳作为足月儿以及早产儿营养来源的优势已在许多研究和专家小组的建议中被证明。因此，世界范围内推荐的喂养方法是母乳喂养。然而，由于医学原因，母乳喂养或喂食母亲自己的母乳并不总是可能的或推荐的，且由于一些其它的原因可能不会进行母乳喂养。在婴儿不是母乳喂养的情况下，通常使用婴儿配方食品或库存的和非库存的巴氏消毒的和/或冷冻母乳。然而，在某些方面，对新生儿来说所有这些在营养上都是次优的(suboptimal)。由于病毒(人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、肝炎)感染和较低程度的致病菌的传播的风险，在所谓乳库(milk bank)中使用的供体乳在使用前通常进行巴氏消毒。然而，BSSL在人乳的巴氏消毒过程中被灭活(BjdrkSten等人，1980 ；Br MedJ, 201:267-272);其也不存在于任何现有的为早产的或足月新生儿提供营养的许多不同的配方食品中。相比巴氏消毒的母乳，已显示在喂养新鲜母乳的婴儿中脂肪吸收、体重增加和线性生长更高(Andersson 等人 2007 ;Williams 等人，1978 ；Arch Dis Child43:555-563)。这是为什么倡导不能喂养其自己母亲的乳汁的新生儿、尤其是早产儿应喂养来自其他母亲的非巴氏消毒的乳汁的一个原因(Bjdrksten等人，1980)。如由BUickbe丨名和 Hernell (1981 ;Eur J Biochem, 116:221-225)和ffang&Johnson(1983)报道的，已将天然人乳BSSL(hBSSL-ΜΑΜ)纯化至均一性，且Nilsson (1990 ；Eur J Biochem, 192:543-550)鉴定了人 BSSL 的 cDNA 序列并在 W091/15234和TO91/18923中公开。来自数个实验室的表征和序列研究表明，蛋白质hBSSL-MAM和胰羧酸酯水解酶(carboxylic ester hydrolase,CEH)(也称为胰BSSL) 二者是同一基因的产物(例如，Baba 等人，1991 ;Biochem, 30:500-510 ；Hui 等人，1990 ；FEBS Lett, 276:131-134 ；Reue等人，1991 ；J Lipid Res, 32:267-276)。在分离cDNA序列之后，已在包括转基因绵羊(rhBSSL-OVI)中产生了 rhBSSL 及其变体；例如在 US5716817、W094/20610 和 W099/54443中描述的。Andersson 等人，2007 (Acta Paediatr96:1445-1449)报道了显不母亲自己的乳汁的巴氏消毒降低了早产儿的脂肪吸收和生长的随机研究，并提出这些影响是由于基于乳汁的BSSL经由巴氏消毒的灭活。最近，两个随机和对照临床试验报道了，向巴氏消毒的母乳或婴儿配方食品添加rhBSSL并施用至早产儿，显示这些婴儿的生长速度的统计学显著的改善。例如，如由Maggio等人在“The Power or ProgrammingConference2010:1nternational conference on developmental origins of health anddisease”, Munich, 2010 年 5 月 6-8 日中展不的，及如由 Carnielli 等人在“The3rdcongressof the European Society of Paediatric Societies，，，Copenhagen, 2010 年 10 月 24 日中展示的。后者的展示还报 道了相比具有安慰剂的婴本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适于冻干的制剂，所述制剂包含：(i)重组人胆盐刺激脂酶(rhBSSL)；(ii)结晶填充剂；及(iii)非晶稳定剂，所述非晶稳定剂是与所述结晶填充剂不同的化学实体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉·埃克，
申请(专利权)人：瑞典孤儿比奥维特鲁姆有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE