一种亲水型桦木酸制剂的制备方法技术

一种亲水型桦木酸制剂的制备方法，涉及一种桦木酸制剂的制备方法。本发明专利技术是要解决桦木酸难溶于水，而限制了其在药物制剂方面的应用的问题。方法：一、6-对甲苯磺酰-β-环糊精；二、6-二乙烯三胺链-β-环糊精；三、二乙烯三胺桥连-β-环糊精二聚体；四、称取6-二乙烯三胺链-β-环糊精或二乙烯三胺桥连-β-环糊精二聚体于样品管中，加入蒸馏水溶解，再加入桦木酸，超声振荡后，在振荡器上继续振荡，离心，取上清液用水相纤维素滤膜过滤，再将滤液进行干燥，得白色粉末，即为亲水型桦木酸制剂。本发明专利技术能够有效提高桦木酸在水中的溶解度，从而解决桦木酸在生物制剂方面的难题。本发明专利技术用于制备桦木酸制剂。

【技术实现步骤摘要】
一种亲水型桦木酸制剂的制备方法
本专利技术涉及一种桦木酸制剂的制备方法。
技术介绍
桦木酸(betulinicacid)，又名白桦脂酸，是一种五环三萜类的化合物，广泛存在于桦树皮及其他植物中，也可由桦木醇合成制得，分子量456.71g/mol，无色针状结晶，分子式：C30H48O3，分子结构式：桦木酸作为天然的生物活性物质，具有抗疟、抗炎等作用。研究中发现桦木酸对人类黑色毒瘤具有很好的抗癌作用，对淋巴癌、前列腺癌等疾病也有很好的治疗效果。桦木酸因为具有抗肿瘤增长的效果，并且在抗获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)方面还存在新的作用机制，已经引起了研究人员的广泛关注。桦木酸不仅有诸多的药用机理，而且还没有合成类药品的毒性，也没有合成类药品的耐药性，所以桦木酸在药物研发方面具有广泛的开发前景。但由于桦木酸难溶于水，限制了其在药物制剂方面的应用。环糊精(Cyclodextrin,简称CD)是一种环状低聚糖化合物，具有特殊的环状中空圆筒型结构，内径0.7～0.8nm在一定条件下能与客分子(如药物)形成包合物。常用的β-环糊精具有由7个葡萄糖分子组成的环形结构，与药物经适当处理后，可将药物包裹于其环状结构中形成超微囊包合物，可增加药物的溶解度、稳定性。但β-环糊精本身在水中溶解度不是很大，所以包合药物的效率也比较低。
技术实现思路
本专利技术是要解决桦木酸难溶于水，而限制了其在药物制剂方面的应用的问题，提供一种亲水型桦木酸制剂的制备方法。本专利技术亲水型桦木酸制剂的制备方法，按以下步骤进行：一、称取40～60gβ-环糊精加入到400～500mL蒸馏水中，得环糊精溶液，取6～7gNaOH溶于20～25mL蒸馏水中，得NaOH溶液，将配制的NaOH溶液逐滴加入到环糊精溶液中，得到均一透明溶液，取7～10g对甲基苯磺酰氯溶于30～40mL乙腈中，得混合溶液，将混合溶液逐滴加入到均一透明溶液中，在室温下搅拌反应2～4h，抽滤得到沉淀，将滤液在0～5℃下保存12h，再抽滤得沉淀，将两次得到的沉淀真空干燥12～16h，得到白色固体，用无水乙醇洗涤白色固体3～5次，每次使用无水乙醇50～80mL，得6-对甲苯磺酰-β-环糊精；二、称取1.5～3g6-对甲苯磺酰-β-环糊精、20～30mgKI和0.5～1.0mL二乙烯三胺溶于5～8mL干燥的N-甲基吡咯烷酮中，在70～80℃条件下搅拌反应4～7h，得淡黄色溶液，冷却至室温，将淡黄色溶液倒入100～150mL无水乙醇中析出白色沉淀，抽滤收集白色沉淀，分别用100～150mL无水乙醇和50～80mL乙醚洗涤，真空干燥得1.3～2.5g产物A，将产物A用8～12mL蒸馏水溶解，用氢离子交换树脂柱进行洗脱，洗脱剂依次为400～500mL蒸馏水、400～500mL1mol/L的氨水，收集氨水部分的洗脱液浓缩、真空干燥，得产物B，将产物B溶解于20～30mL蒸馏水，减压，浓缩干燥得6-二乙烯三胺链-β-环糊精；三、称取2.6～3.9g6-对甲苯磺酰-β-环糊精和1.2～2.4g6-二乙烯三胺链-β-环糊精，溶于80～100mLN,N-二甲基甲酰胺中，在N2保护及75～85℃水浴加热条件下反应搅拌2～3天，将反应溶液浓缩至20～30mL，然后加入到300～400mL丙酮中产生沉淀，抽滤并用丙酮反复洗涤沉淀3～5次，再将沉淀溶于10～15mL蒸馏水中并用水相纤维素滤膜过滤，滤液干燥得二乙烯三胺桥连-β-环糊精二聚体；四、制取包合物：称取0.5～0.7g的6-二乙烯三胺链-β-环糊精或0.7～1.0g二乙烯三胺桥连-β-环糊精二聚体于样品管中，加入5～6mL蒸馏水使其溶解，再加入30～40mg桦木酸，超声振荡20～60min后，在振荡器上继续振荡6～7天，之后放在高速离心机内以10000～12000rpm离心15～30min，取上清液用水相纤维素滤膜过滤，再将滤液进行干燥，得白色粉末，即为亲水型桦木酸制剂。步骤二所述树脂柱规格为：25×450mm，724弱酸性阳离子交换树脂，树脂填充高度为250mm。本专利技术的有益效果：本专利技术将环糊精衍生化，衍生化后的环糊精不仅极大程度增加了本身溶解度，而且还能促进对药物的包合。利用合成的环糊精衍生物对桦木酸进行包合，能够有效提高桦木酸在水中的溶解度，从而解决桦木酸在生物制剂方面的难题。附图说明图1为桦木酸、6-二乙烯三胺链-β-环糊精、二者物理混合物和实施例1制备的亲水型桦木酸制剂的红外谱图；图2为桦木酸、6-二乙烯三胺链-β-环糊精、二者物理混合物和实施例1制备的亲水型桦木酸制剂的X射线衍射图；图3为桦木酸标样质谱图；图4为实施例1制备的亲水型桦木酸制剂脱包产物的质谱图；图5为桦木酸标样UPLC图；图6为实施例1制备的亲水型桦木酸制剂脱包产物的UPLC图；图7为桦木酸、二乙烯三胺桥连β-环糊精二聚体、二者物理混合物和实施例2制备的亲水型桦木酸制剂的红外谱图；图8为桦木酸、二乙烯三胺桥连β-环糊精二聚体、二者物理混合物和实施例2制备的亲水型桦木酸制剂的X射线衍射图；图9为实施例2制备的亲水型桦木酸制剂脱包产物的质谱图；图10为实施例制备的亲水型桦木酸制剂脱包产物的UPLC图。具体实施方式本专利技术技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。具体实施方式一：本实施方式亲水型桦木酸制剂的制备方法，按以下步骤进行：一、称取40～60gβ-环糊精加入到400～500mL蒸馏水中，得环糊精溶液，取6～7gNaOH溶于20～25mL蒸馏水中，得NaOH溶液，将配制的NaOH溶液逐滴加入到环糊精溶液中，得到均一透明溶液，取7～10g对甲基苯磺酰氯溶于30～40mL乙腈中，得混合溶液，将混合溶液逐滴加入到均一透明溶液中，在室温下搅拌反应2～4h，抽滤得到沉淀，将滤液在0～5℃下保存12h，再抽滤得沉淀，将两次得到的沉淀真空干燥12～16h，得到白色固体，用无水乙醇洗涤白色固体3～5次，每次使用无水乙醇50～80mL，得6-对甲苯磺酰-β-环糊精；二、称取1.5～3g6-对甲苯磺酰-β-环糊精、20～30mgKI和0.5～1.0mL二乙烯三胺溶于5～8mL干燥的N-甲基吡咯烷酮中，在70～80℃条件下搅拌反应4～7h，得淡黄色溶液，冷却至室温，将淡黄色溶液倒入100～150mL无水乙醇中析出白色沉淀，抽滤收集白色沉淀，分别用100～150mL无水乙醇和50～80mL乙醚洗涤，真空干燥得1.3～2.5g产物A，将产物A用8～12mL蒸馏水溶解，用氢离子交换树脂柱进行洗脱，洗脱剂依次为400～500mL蒸馏水、400～500mL1mol/L的氨水，收集氨水部分的洗脱液浓缩、真空干燥，得产物B，将产物B溶解于20～30mL蒸馏水，减压，浓缩干燥得6-二乙烯三胺链-β-环糊精；三、称取2.6～3.9g6-对甲苯磺酰-β-环糊精和1.2～2.4g6-二乙烯三胺链-β-环糊精，溶于80～100mLN,N-二甲基甲酰胺中，在N2保护及75～85℃水浴加热条件下反应搅拌2～3天，将反应溶液浓缩至20～30mL，然后加入到300～400mL丙酮中产生沉淀，抽滤并用丙酮反复洗涤沉淀3～5次，再将沉淀溶于10～15mL蒸馏水中并用水相纤维素滤膜过滤，滤液干燥得二乙烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种亲水型桦木酸制剂的制备方法，其特征在于该方法按以下步骤进行：一、称取40～60gβ‑环糊精加入到400～500mL蒸馏水中，得环糊精溶液，取6～7g NaOH溶于20～25mL蒸馏水中，得NaOH溶液，将配制的NaOH溶液逐滴加入到环糊精溶液中，得到均一透明溶液，取7～10g对甲基苯磺酰氯溶于30～40mL乙腈中，得混合溶液，将混合溶液逐滴加入到均一透明溶液中，在室温下搅拌反应2～4h，抽滤得到沉淀，将滤液在0～5℃下保存12h，再抽滤得沉淀，将两次得到的沉淀真空干燥12～16h，得到白色固体，用无水乙醇洗涤白色固体3～5次，每次使用无水乙醇50～80mL，得6‑对甲苯磺酰‑β‑环糊精；二、称取1.5～3g6‑对甲苯磺酰‑β‑环糊精、20～30mgKI和0.5～1.0mL二乙烯三胺溶于5～8mL干燥的N‑甲基吡咯烷酮中，在70～80℃条件下搅拌反应4～7h，得淡黄色溶液，冷却至室温，将淡黄色溶液倒入100～150mL无水乙醇中析出白色沉淀，抽滤收集白色沉淀，分别用100～150mL无水乙醇和50～80mL乙醚洗涤，真空干燥得1.3～2.5g产物A，将产物A用8～12mL蒸馏水溶解，用氢离子交换树脂柱进行洗脱，洗脱剂依次为400～500mL蒸馏水、400～500mL1mol/L的氨水，收集氨水部分的洗脱液浓缩、真空干燥，得产物B，将产物B溶解于20～30mL蒸馏水，减压，浓缩干燥得6‑二乙烯三胺链‑β‑环糊精；三、称取2.6～3.9g6‑对甲苯磺酰‑β‑环糊精和1.2～2.4g6‑二乙烯三胺链‑β‑环糊精，溶于80～100mLN,N‑二甲基甲酰胺中，在N2保护及75～85℃水浴加热条件下反应搅拌2～3天，将反应溶液浓缩至20～30mL，然后加入到300～400mL丙酮中产生沉淀，抽滤并用丙酮反复洗涤沉淀3～5次，再将沉淀溶于10～15mL蒸馏水中并用水相纤维素滤膜过滤，滤液干燥得二乙烯三胺桥连‑β‑环糊精二聚体；四、制取包合物：称取0.5～0.7g的6‑二乙烯三胺链‑β‑环糊精或0.7～1.0g二乙烯三胺桥连‑β‑环糊精二聚体于样品管中，加入5～6mL蒸馏水使其溶解，再加入30～40mg桦木酸，超声振荡20～60min后，在振荡器上继续振荡6～7天，之后放在高速离心机内以10000～12000rpm离心15～30min，取上清液用水相纤维素滤膜过滤，再将滤液进行干燥，得白色粉末，即为亲水型桦木酸制剂。...

【技术特征摘要】
1.一种亲水型桦木酸制剂的制备方法，其特征在于该方法按以下步骤进行：一、称取40～60gβ-环糊精加入到400～500mL蒸馏水中，得环糊精溶液，取6～7gNaOH溶于20～25mL蒸馏水中，得NaOH溶液，将配制的NaOH溶液逐滴加入到环糊精溶液中，得到均一透明溶液，取7～10g对甲基苯磺酰氯溶于30～40mL乙腈中，得混合溶液，将混合溶液逐滴加入到均一透明溶液中，在室温下搅拌反应2～4h，抽滤得到沉淀，将滤液在0～5℃下保存12h，再抽滤得沉淀，将两次得到的沉淀真空干燥12～16h，得到白色固体，用无水乙醇洗涤白色固体3～5次，每次使用无水乙醇50～80mL，得6-对甲苯磺酰-β-环糊精；二、称取1.5～3g6-对甲苯磺酰-β-环糊精、20～30mgKI和0.5～1.0mL二乙烯三胺溶于5～8mL干燥的N-甲基吡咯烷酮中，在70～80℃条件下搅拌反应4～7h，得淡黄色溶液，冷却至室温，将淡黄色溶液倒入100～150mL无水乙醇中析出白色沉淀，抽滤收集白色沉淀，分别用100～150mL无水乙醇和50～80mL乙醚洗涤，真空干燥得1.3～2.5g产物A，将产物A用8～12mL蒸馏水溶解，用氢离子交换树脂柱进行洗脱，洗脱剂依次为400～500mL蒸馏水、400～500mL1mol/L的氨水，收集氨水部分的洗脱液浓缩、真空干燥，得产物B，将产物B溶解于20～30mL蒸馏水，减压，浓缩干燥得6-二乙烯三胺链-β-环糊精；三、称取2.6～3.9g6-对甲苯磺酰-β-环糊精和1.2～2.4g6-二乙烯三胺链-β-环糊精，溶于80～100mLN,N-二甲基甲酰胺中，在N2保护及75～85℃水浴加热条件下反应搅拌2～3天，将反应溶液浓缩至20～30mL，然后加入到30...

【专利技术属性】
技术研发人员：王霆，董仕辉，阎秀峰，王洋，
申请(专利权)人：东北林业大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23