用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂制造技术
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2011年10月28日提交的美国临时申请号61/553,094、2012年3月6日提交的美国临时申请号61/607,487的权益，将这些申请通过引用以其整体并入本文。
技术介绍
高胆血症和胆汁淤积性肝病是与胆汁分泌受损(即，胆汁淤积)相关的肝病，与肝细胞中胆汁酸/盐的细胞内累积相关，并且通常是其继发性肝病。高胆血症的特征在于胆汁酸或胆汁盐的血清浓度增加。胆汁淤积在临床病理学上可分为阻塞性(通常是肝外)胆汁淤积和非阻塞性(或肝内)胆汁淤积两个主要类别。非阻塞性肝内胆汁淤积可进一步分为两个主要的亚类，即由组成型缺陷性胆汁分泌引起的原发性肝内胆汁淤积和由肝细胞损伤引起的继发性肝内胆汁淤积。原发性肝内胆汁淤积包括诸如主要为具有相似临床症状的成人型的良性复发性肝内胆汁淤积的疾病，以及影响儿童的1型、2型和3型进行性家族性肝内胆汁淤积疾病。新生儿呼吸窘迫综合征和肺炎通常与妊娠期肝内胆汁淤积相关。有效的治疗和预防受到限制。目前，高胆血症和胆汁淤积性肝病的有效治疗包括手术、肝移植及少有的施用熊二醇。需要针对高胆血症和胆汁淤积性肝病有效且安全的药物。
技术实现思路
本文提供了用于治疗和改善高胆血症和/或胆汁淤积性肝病的治疗组合物和方法。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善高胆血症和/或胆汁淤积性肝病的方法，该方法包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的顶端钠依赖性胆汁转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗或改善高胆血症和/或胆汁淤积性肝病的方法，...
【技术保护点】
一种用于治疗高胆血症的组合物，该治疗包括向有此需要的个体非系统性地施用治疗有效量的该组合物，该组合物包含顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.28 US 61/553,094;2012.03.06 US 61/607,4871.组合物在用于制备用于治疗高胆血症的药物中的用途，当所述药物被施用时，治疗有效量的该组合物被非系统性地施用至有此需要的个体，该组合物包含顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐，其中所述ASBTI是：或。2.如权利要求1所述的用途，其中所述ASBTI使得患者的血清胆汁酸或肝脏胆汁酸水平降低至少20%。3.如权利要求1所述的用途，其中少于10%的ASBTI被系统性地吸收。4.如权利要求1所述的用途，其中所述ASBTI的剂量为10µg/kg/天至300µg/kg/天。5.如权利要求1所述的用途，其中所述ASBTI的剂量为从14µg/kg/天至280µg/kg/天的任何剂量。6.如权利要求1所述的用途，其中所述ASBTI的剂量为从14µg/kg/天至140µg/kg/天的任何剂量。7.组合物在制备用于治疗胆汁淤积性肝病或瘙痒症的药物中的用途，当所述药物被施用时，治疗有效量的该组合物被非系统性地施用至有此需要的个体，该组合物包含顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)或其药学上可接受的盐，其中所述ASBTI是或。8.如权利要求7所述的用途，其中所述ASBTI降低血清胆汁酸或肝脏胆汁酸水平、减少胆红素、减少肝酶、降低肠细胞内胆汁酸/盐或减少肝细胞坏死和/或对肝细胞结构的损伤。9.如权利要求7或8所述的用途，其中所述ASBTI降低升高的脂蛋白X水平；升高的AP(碱性磷酸酶)水平；升高的LAP(白细胞碱性磷酸酶)水平；升高的γGT(γ-谷氨酰转肽酶)水平；升高的5’-核苷酸酶水平；瘙痒；升高的缀合胆红素的血清浓度；升高的非缀合胆红素或δ胆红素的血清浓度；和黄瘤的出现。10.如权利要求7或8所述的用途，其中所述胆汁淤积性肝病为阻塞性胆汁淤积、非阻塞性胆汁淤积、肝外胆汁淤积、肝内胆汁淤积、原发性肝内胆汁淤积、继发性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)、良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC)、全胃肠外营养相关的胆汁淤积、癌旁胆汁淤积、Stauffer综合征、妊娠肝内胆汁淤积、避孕相关的胆汁淤积、药物相关的胆汁淤积、感染相关的胆汁淤积、杜宾-约翰逊综合征、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆石病、Alagille综合征、肝移植后胆汁淤积、肝移植后相关的肝病、肠衰竭相关的肝病、胆汁酸介导的肝损伤、MRP2缺陷综合征或新生儿硬化性胆管炎。11.如权利要求9所述的用途，其中所述胆汁淤积性肝病为阻塞性胆汁淤积、非阻塞性胆汁淤积、肝外胆汁淤积、肝内胆汁淤积、原发性肝内胆汁淤积、继发性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)、良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC)、全胃肠外营养相关的胆汁淤积、癌旁胆汁淤积、Stauffer综合征、妊娠肝内胆汁淤积、避孕相关的胆汁淤积、药物相关的胆汁淤积、感染相关的胆汁淤积、杜宾-约翰逊综合征、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆石病、Alagille综合征、肝移植后胆汁淤积、肝移植后相关的肝病、肠衰竭相关的肝病、胆汁酸介导的肝损伤、MRP2缺陷综合征或新生儿硬化性胆管炎。12.如权利要求10所述的用途，其中所述进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)是1型PFIC、2型PFIC或3型PFIC，所述良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC)是1型BRIC、2型BRIC或3型BRIC。13.如权利要求11所述的用途，其中所述进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)是1型PFIC、2型PFIC或3型PFIC，所述良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC)是1型BRIC、2型BRIC或3型BRIC。14.如权利要求7-8和11-13中任一项所述的用途，其中所述胆汁淤积性肝病的特征在于具有一种或多种选自以下的症状：黄疸、瘙痒症、硬化、高胆血症、新生儿呼吸窘迫综合征、肺炎、增加的血清胆汁酸浓度、增加的血清胆红素浓度、肝细胞损伤、肝脏瘢痕形成、肝衰竭、肝肿大、黄瘤、吸收不良、脾肿大、腹泻、胰腺炎、肝细胞坏死、巨细胞形成、肝细胞癌、胃肠道出血、门静脉高血压、听力丧失、疲劳、食欲不振、厌食、异味、黑尿、稀粪便、脂肪泻、发育停滞和肾衰竭。15.如权利要求9所述的用途，其中所述胆汁淤积性肝病的特征在于具有一种或多种选自以下的症状：黄疸、瘙痒症、硬化、高胆血症、新生儿呼吸窘迫综合征、肺炎、增加的血清胆汁酸浓度、增加的血清胆红素浓度、肝细胞损伤、肝脏瘢痕形成、肝衰竭、肝肿大、黄瘤、吸收不良、脾肿大、腹泻、胰腺炎、肝细胞坏死、巨细胞形成、肝细胞癌、胃肠道出血、门静脉高血压、听力丧失、疲劳、食欲不振、厌食、异味、黑尿、稀粪便、脂肪泻、发育停滞和肾衰竭。16.如权利要求10所述的用途，其中所述胆汁淤积性肝病的特征在于具有一种或多种选自以下的症状：黄疸、瘙痒症、硬化、高胆血症、新生儿呼吸窘迫综合征、肺炎、增加的血清胆汁酸浓度、增加的血清胆红素浓度、肝细胞损伤、肝脏瘢痕形成、肝衰竭、肝肿大、黄瘤、吸收不良、脾肿大、腹泻、胰腺炎、肝细胞坏死、巨细胞形成、肝细胞癌、胃肠道出血、门静脉高血压、听力丧失、疲劳、食欲不振、厌食、异味、黑尿、稀粪便、脂肪泻、发育停滞和肾衰竭。17.如权利要求7-8、11-13和15-16中任一项所述的用途，其中少于10%的ASBTI被系统性地吸收。18.如权利要求9所述的用途，其中少于10%的ASBTI被系统性地吸收。19.如权利要求10所述的用途，其中少于10%的ASBTI被系统性地吸收。20.如权利要求14所述的用途，其中少于10%的ASBTI被系统性地吸收。21.如权利要求7-8、11-13、15-16和18-20中任一项所述的用途，其进一步包含选自熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆酸、牛磺胆酸、熊胆酸、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺胆酸盐、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺熊脱氧胆酸的第二药剂。22.如权利要求9所述的用途，其进一步包含选自熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆酸、牛磺胆酸、熊胆酸、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺胆酸盐、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺熊脱氧胆酸的第二药剂。23.如权利要求10所述的用途，其进一步包含选自熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆酸、牛磺胆酸、熊胆酸、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺胆酸盐、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺熊脱氧胆酸的第二药剂。24.如权利要求14所述的用途，其进一步包含选自熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆酸、牛磺胆酸、熊胆酸、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺胆酸盐、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺熊脱氧胆酸的第二药剂。25.如权利要求17所述的用途，其进一步包含选自熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、胆酸、牛磺胆酸、熊胆酸、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺胆酸盐、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺熊脱氧胆酸的第二药剂。26.如权利要求7-8、11-13、15-16、18-20和22-25中任一项所述的用途，其中所述ASBTI在摄取食物之前施用。27.如权利要求9所述的用途，其中所述ASBTI在摄取食物之前施用。28.如权利要求10所述的用途，其中所述ASBTI在摄取食物之前施用。29.如权利要求14所述的用途，其中所述ASBTI在摄取食物之前施用。30.如权利要求17所述的用途，其中所述ASBTI在摄取食物之前施用。31.如权利要求21所述的用途，其中所述ASBTI在摄取食物之前施用。32.如权利要求26所述的用途，其中所述ASBTI在摄取食物之前不到60分钟或不到30分钟施用。33.如权利要求27-31中任一项所述的用途，其中所述ASBTI在摄取食物之前不到60分钟或不到30分钟施用。34.如权利要求7-8、11-13、15-16、18-20、22-25和27-32中任一项所述的用途，其中所述ASBTI经口施用。35.如权利要求9所述的用途，其中所述ASBTI经口施用。36.如权利要求10所述的用途，其中所述ASBTI经口施用。37.如权利要求14所述的用途，其中所述ASBTI经口施用。38.如权利要求17所述的用途，其中所述ASBTI经口施用。39.如权利要求21所述的用途，其中所述ASBTI经口施用。40.如权利要求26所述的用途，其中所述ASBTI经口施用。41.如权利要求33所述的用途，其中所述ASBTI经口施用。42.如权利要求7-8、11-13、15-16、18-20、22-25、27-32和35-41中任一项所述的用途，其中所述ASBTI作为回肠pH敏感性释放或肠溶包衣制剂施用。43.如权利要求9所述的用途，其中所述ASBTI作为回肠pH敏感性释放或肠溶包衣制剂施用。44.如权利要求10所述的用途，其中所述ASBTI作为回肠pH敏感性释放或肠溶包衣制剂施用。45.如权利要求14所述的用途，其中所述ASBTI作为回肠pH敏感性释放或肠溶包衣制剂施用。46.如权利要求17所述的用途，其中所述ASBTI作为回肠pH敏感性释放或肠溶包衣制剂施用。47.如权利要求21所述的用途，其中所述ASBTI作为回肠pH敏感性释放或肠溶包衣制剂施用。48.如权利要求26所述的用途，其中所述ASBTI作为回肠pH敏感性释放或肠溶包衣制剂施用。49.如权利要求33所述的用途，其中所述ASBTI作为回肠pH敏感性释放或肠溶包衣制剂施用。50.如权利要求34所述的用途，其中所述ASBTI作为回肠pH敏感性释放或肠溶包衣制剂施用。51.如权利要求7-8、11-13、15-16、18-20、22-25、27-32、35-41和43-50中任一项所述的用途，其进一步包含维生素补充剂。52.如权利要求9所述的用途，其进一步包含维生素补充剂。53.如权利要求10所述的用途，其进一步包含维生素补充剂。54.如权利要求14所述的用途，其进一步包含维生素补充剂。55.如权利要求17所述的用途，其进一步包含维生素补充剂。56.如权利要求21所述的用途，其进一步包含维生素补充剂。57.如权利要求26所述的用途，其进一步包含维生素补充剂。58.如权利要求33所述的用途，其进一步包含维生素补充剂。59.如权利要求34所述的用途，其进一步包含维生素补充剂。60.如权利要求42所述的用途，其进一步包含维生素补充剂。61.如权利要求51所述的用途，其中所述维生素补充剂包含脂溶性维生素。62.如权利要求52-60中任一项所述的用途，其中所述维生素补充剂包含脂溶性维生素。63.如权利要求61所述的用途，其中所述脂溶性维生素为维生素A、D、E或K。64.如权利要求62所述的用途，其中所述脂溶性维生素为维生素A、D、E或K。65.如权利要求7-8、11-13、15-16、18-20、22-25、27-32、35-41、43-50、52-61和63-64中任一项所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自考来烯胺、抗组胺剂、利福平、纳洛酮、苯巴比妥、屈大麻酚、甲氨蝶呤、皮质类固醇、环孢菌素和秋水仙碱的药剂。66.如权利要求9所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自考来烯胺、抗组胺剂、利福平、纳洛酮、苯巴比妥、屈大麻酚、甲氨蝶呤、皮质类固醇、环孢菌素和秋水仙碱的药剂。67.如权利要求10所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自考来烯胺、抗组胺剂、利福平、纳洛酮、苯巴比妥、屈大麻酚、甲氨蝶呤、皮质类固醇、环孢菌素和秋水仙碱的药剂。68.如权利要求14所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自考来烯胺、抗组胺剂、利福平、纳洛酮、苯巴比妥、屈大麻酚、甲氨蝶呤、皮质类固醇、环孢菌素和秋水仙碱的药剂。69.如权利要求17所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自考来烯胺、抗组胺剂、利福平、纳洛酮、苯巴比妥、屈大麻酚、甲氨蝶呤、皮质类固醇、环孢菌素和秋水仙碱的药剂。70.如权利要求21所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自考来烯胺、抗组胺剂、利福平、纳洛酮、苯巴比妥、屈大麻酚、甲氨蝶呤、皮质类固醇、环孢菌素和秋水仙碱的药剂。71.如权利要求26所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自考来烯胺、抗组胺剂、利福平、纳洛酮、苯巴比妥、屈大麻酚、甲氨蝶呤、皮质类固醇、环孢菌素和秋水仙碱的药剂。72.如权利要求33所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自考来烯胺、抗组胺剂、利福平、纳洛酮、苯巴比妥、屈大麻酚、甲氨蝶呤、皮质类固醇、环孢菌素和秋水仙碱的药剂。73.如权利要求34所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自考来烯胺、抗组胺剂、利福平、纳洛酮、苯巴比妥、屈大麻酚、甲氨蝶呤、皮质类固醇、环孢菌素和秋水仙碱的药剂。74.如权利要求42所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自考来烯胺、抗组胺剂、利福平、纳洛酮、苯巴比妥、屈大麻酚、甲氨蝶呤、皮质类固醇、环孢菌素和秋水仙碱的药剂。75.如权利要求51所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自考来烯胺、抗组胺剂、利福平、纳洛酮、苯巴比妥、屈大麻酚、甲氨蝶呤、皮质类固醇、环孢菌素和秋水仙碱的药剂。76.如权利要求62所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自考来烯胺、抗组胺剂、利福平、纳洛酮、苯巴比妥、屈大麻酚、甲氨蝶呤、皮质类固醇、环孢菌素和秋水仙碱的药剂。77.如权利要求7-8、11-13、15-16、18-20、22-25、27-32、35-41、43-50、52-61、63-64和66-76中任一项所述的用途，其中当所述药物被施用时，包括部分胆汁外分流术(PEBD)的使用。78.如权利要求9所述的用途，其中当所述药物被施用时，包括部分胆汁外分流术(PEBD)的使用。79.如权利要求10所述的用途，其中当所述药物被施用时，包括部分胆汁外分流术(PEBD)的使用。80.如权利要求14所述的用途，其中当所述药物被施用时，包括部分胆汁外分流术(PEBD)的使用。81.如权利要求17所述的用途，其中当所述药物被施用时，包括部分胆汁外分流术(PEBD)的使用。82.如权利要求21所述的用途，其中当所述药物被施用时，包括部分胆汁外分流术(PEBD)的使用。83.如权利要求26所述的用途，其中当所述药物被施用时，包括部分胆汁外分流术(PEBD)的使用。84.如权利要求33所述的用途，其中当所述药物被施用时，包括部分胆汁外分流术(PEBD)的使用。85.如权利要求34所述的用途，其中当所述药物被施用时，包括部分胆汁外分流术(PEBD)的使用。86.如权利要求42所述的用途，其中当所述药物被施用时，包括部分胆汁外分流术(PEBD)的使用。87.如权利要求51所述的用途，其中当所述药物被施用时，包括部分胆汁外分流术(PEBD)的使用。88.如权利要求62所述的用途，其中当所述药物被施用时，包括部分胆汁外分流术(PEBD)的使用。89.如权利要求65所述的用途，其中当所述药物被施用时，包括部分胆汁外分流术(PEBD)的使用。90.如权利要求7-8、11-13、15-16、18-20、22-25、27-32、35-41、43-50、52-61、63-64、66-76和78-89中任一项所述的用途，其中所述有此需要的个体对熊二醇无响应。91.如权利要求9所述的用途，其中所述有此需要的个体对熊二醇无响应。92.如权利要求10所述的用途，其中所述有此需要的个体对熊二醇无响应。93.如权利要求14所述的用途，其中所述有此需要的个体对熊二醇无响应。94.如权利要求17所述的用途，其中所述有此需要的个体对熊二醇无响应。95.如权利要求21所述的用途，其中所述有此需要的个体对熊二醇无响应。96.如权利要求26所述的用途，其中所述有此需要的个体对熊二醇无响应。97.如权利要求33所述的用途，其中所述有此需要的个体对熊二醇无响应。98.如权利要求34所述的用途，其中所述有此需要的个体对熊二醇无响应。99.如权利要求42所述的用途，其中所述有此需要的个体对熊二醇无响应。100.如权利要求51所述的用途，其中所述有此需要的个体对熊二醇无响应。101.如权利要求62所述的用途，其中所述有此需要的个体对熊二醇无响应。102.如权利要求65所述的用途，其中所述有此需要的个体对熊二醇无响应。103.如权利要求77所述的用途，其中所述有此需要的个体对熊二醇无响应。104.如权利要求7-8、11-13、15-16、18-20、22-25、27-32、35-41、43-50、52-61、63-64、66-76、78-89和91-103中任一项所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自以下的化合物：1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-羧基4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；和1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；及其药学上可接受的盐。105.如权利要求9所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自以下的化合物：1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-羧基4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；和1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；及其药学上可接受的盐。106.如权利要求10所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自以下的化合物：1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-羧基4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；和1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；及其药学上可接受的盐。107.如权利要求14所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自以下的化合物：1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-羧基4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；和1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；及其药学上可接受的盐。108.如权利要求17所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自以下的化合物：1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-羧基4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；和1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；及其药学上可接受的盐。109.如权利要求21所述的用途，其中所述组合物进一步包含选自以下的化合物：1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-{(R)-α-羧基4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；和1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1'-苯基-1'-[N'-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂䓬；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基...
【专利技术属性】
技术研发人员：布罗尼斯拉娃·格杜林，迈克尔·格雷，尼尔·奥唐奈，
申请(专利权)人：鲁美纳医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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