用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物制造技术

本发明专利技术披露了甲酰胺化合物以及药物组合物和使用方法。一个实施方案是具有结构(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、D、J、Z、T、p、q、w和x如本申请中所述。在某些实施方案中，本申请披露的化合物活化AMPK通道，以及可用于治疗与代谢相关的障碍和病症。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物本申请是中国专利技术专利申请(申请日：2009年4月22日；申请号：200980123855.0(国际申请号：PCT/US2009/041448)；专利技术名称：用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物)的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求美国临时专利申请61/047,399(2008年4月23日提交)；61/048,997(2008年4月30日提交)；61/054,035(2008年5月16日提交)；61/054,934(2008年5月21日提交)；61/058,854(2008年6月4日提交)；61/078,166(2008年7月3日提交)；61/078,180(2008年7月3日提交)和61/078,209(2008年7月3日提交)的较早提交日期的权益，将所有申请以其全文引入本文作为参考。
本公开一般地涉及化合物、药物组合物和所述化合物和含所述化合物的组合物的使用方法。更具体地，本公开涉及某些甲酰胺化合物及其药物组合物，和使用某些甲酰胺化合物治疗和预防代谢障碍如II型糖尿病、动脉粥样硬化和心血管疾病的方法。
技术介绍
脂连蛋白(adiponectin)是专门在脂肪组织中表达和从脂肪组织分泌的蛋白质激素，是最丰富的脂肪特异性蛋白质。脂连蛋白涉及胰岛素敏感性组织中的葡萄糖和脂类代谢的调节。在一些胰岛素抵抗状态如肥胖症和2型糖尿病中以及在冠状动脉疾病、动脉粥样硬化和高血压患者中已经证实了降低的循环脂连蛋白水平。脂连蛋白水平与胰岛素敏感度、HDL(高密度脂蛋白)水平和胰岛素刺激的葡萄糖处置(insulinstimulatedglucosedisposal)正相关和与肥胖以及葡萄糖、胰岛素和甘油三酯水平负相关。噻唑烷二酮药物(其通过活化过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisomeproliferator-activatedreceptor-γ)来增强胰岛素敏感度)提高人类的内源性脂连蛋白产生。脂连蛋白在肝和骨骼肌中结合它的受体，由此活化5′-AMP-激活性蛋白激酶(AMPK)途径。脂连蛋白受体1和2是在骨骼肌和肝组织中发现的膜结合蛋白。由于是多底物酶(multi-substrateenzyme)，AMPK调节多种代谢过程，例如葡萄糖转换、糖酵解和脂类代谢。它充当细胞能量稳态(cellularenergyhomeostasis)的传感器以及响应于某些激素和肌收缩以及细胞内代谢性应激信号如运动、缺血、缺氧和营养缺乏而活化。一旦活化，AMPK开启分解代谢途径(例如脂肪酸氧化和糖酵解)和关闭消耗ATP的途径(例如脂肪生成)。脂连蛋白通过直接刺激脂细胞和肌肉中的葡萄糖摄取和通过提高肝和肌肉中的脂肪酸氧化而改善胰岛素敏感度，从而导致降低的循环脂肪酸水平和降低的细胞内甘油三酯含量。而且，脂连蛋白通过降低糖原合酶活性降低糖原浓度。脂连蛋白还起着预防炎症和动脉粥样硬化的作用。它抑制粘附分子在血管内皮细胞中的表达和从巨噬细胞产生细胞因子，从而抑制在动脉粥样硬化早期阶段中发生的炎症过程。
技术实现思路
所需要的是治疗与循环脂连蛋白水平相关的病症如II型糖尿病、动脉粥样硬化和心血管疾病的化合物、药物组合物及其使用方法。本申请披露了具有结构式(I)的化合物及其可药用盐、前药和N-氧化物(及其溶剂化物和水合物)其中R1、R2、R3、R4、D、J、Z、T、p、q、w和x如本申请中所述。本申请还披露了药物组合物。该组合物的实例包括具有至少一种可药用载体、稀释剂或者赋形剂；以及本申请所述的化合物、可药用盐、前药或N-氧化物(或者溶剂化物或水合物)的组合物。本公开的另一方面包括调节受试者中的代谢的方法。相应地，还披露了使用本专利技术披露的化合物和药物组合物治疗代谢障碍的方法。具体地，本专利技术涉及以下方面1.具有以下结构式的化合物或其可药用盐、前药或者N-氧化物，其中环系“B”为-(芳基或者杂芳基)-；环系“C”为氮杂环烃基环，其中D为C、CH、CR4或N，Z为CH、CR4或N，条件是D和Z中的至少一个为N，以及在D和由“b”表示的位置处的碳之间的键为单键或双键；J为-O-、-N(R38)-C(O)-、-C(O)-或者不存在，条件是：(a)当J为-O-或-N(R38)-C(O)-时，D为CH或CR4，Z为N，J连接环系“B”和“C”，连接环系“B”和环系“C”中的由“b”表示的碳的虚线不存在，以及在D和由“b”表示的位置处的碳原子之间的键为单键，(b)当J为-C(O)-时，J连接环系“B”和“C”，连接环“B”和环系“C”中的由“b”表示的碳的虚线不存在，以及在D和由“b”表示的位置处的碳原子之间的键为单键，(c)当J不存在时，连接环系“B”和环系“C”中的由“b”表示的碳的虚线表示环系“B”和“C”通过连接D和环系“C”中的由“b”表示的碳原子的键稠合，以及(d)当J为-O-时，由“B”表示的环系不是苯基；R1为H、-(C1-C4烃基)、-C(O)-(C1-C4烃基)或-C(O)O-(C1-C4烃基)，以及R2为-Hca、-Cak-N(R9)-G-R22或-(C2-C8烃基)-N(R9)-R24，其中所述(C2-C8烃基)中的一个或两个碳任选被-O-、-S-或-N(R9)-代替，以及R24为-R23、-G-R23或-C(O)O-(C1-C6烃基)，条件是所述(C2-C8烃基)中的两个相邻的碳不被-O-代替，或者R1和R2与它们连接的氮一起组合起来形成-Hca；每个R3独立选自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)、-(C0-C6烃基)-Ar、-(C0-C6烃基)-Het、-(C0-C6烃基)-Cak、-(C0-C6烃基)-Hca、-(C0-C6烃基)-L-R7、-(C0-C6烃基)-NR8R9、-(C0-C6烃基)-OR10、-(C0-C6烃基)-C(O)R10、-(C0-C6烃基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN；w为0、1、2、3或4；每个R4独立选自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)、-(C0-C6烃基)-Ar、-(C0-C6烃基)-Het、-(C0-C6烃基)-Cak、-(C0-C6烃基)-Hca、-(C0-C6烃基)-L-R7、-(C0-C6烃基)-NR8R9、-(C0-C6烃基)-OR10、-(C0-C6烃基)-C(O)R10、-(C0-C6烃基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，以及在同一个碳上的两个R4任选组合起来形成氧代；p为0、1、2、3或4；q为0、1、2、3或4，条件是p和q的和为1、2、3或4；x为0或为小于或等于p+q的整数，其中当D或Z为CR4时，D或Z中的R4为环系“C”上的x个R4基团中的一个；T为-(C0-C6烃基)-L-R7、-(C0-C6烃基)-NR8R9、-(C0-C6烃基)-OR10、-(C0-C6烃基)-C(O)R10、-(C0-C6烃基)-S(O)0-2R10或者其中Q为-S(O)2-、L或(C0-C3烃基)-，其中-(C0-C3烃基)-中的每个碳任选并且独立地取代有一个或两个R16；由“A”表示的环为杂芳基、芳基、环烃基或杂环烃基；每个R5独立选自-(C1-C6烃基)、-(C1-C6卤代烃基)、-(C0-C6烃基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下结构式的化合物或其可药用盐或者N‑氧化物，其中R1为H、‑(C1‑C4烃基)、‑C(O)‑(C1‑C4烃基)或‑C(O)O‑(C1‑C4烃基)，以及v为0、1或2；每个R15独立地选自‑(C1‑C3烃基)、‑(C1‑C3卤代烃基)和‑卤素，并且在同一个碳上的两个R15独立地一起组合起来形成氧代；G为单键、‑CH2‑、‑CH(CH3)‑、‑C(O)‑或‑S(O)2‑；R17为苯基或吡啶基，其任选地取代有1或2个取代基，所述取代基独立地选自‑(C1‑C3烃基)、‑(C1‑C3卤代烃基)、‑C(O)OR7、‑C(O)NR7R9、‑NR8R9、‑OR10、‑C(O)R10、‑S(O)0‑2R10、‑卤素、‑NO2和‑CN；R3为‑Cl、‑F、‑CH3、‑C2H5或‑C3H7；w为0或1；每个R4独立地选自‑(C1‑C3烃基)、‑(C1‑C3卤代烃基)和‑卤素，和在同一个碳上的两个R4任选组合起来形成氧代；q为1或2；x为0、1或2；Q为‑S(O)2‑、‑C(O)‑、‑CH2‑、‑CH(CH3)‑或单键；由“A”表示的环为苯基；每个R5独立地选自‑(C1‑C3烃基)、‑(C1‑C3卤代烃基)、‑C(O)OR7、‑C(O)NR7R9、‑NR8R9,‑OR10、‑C(O)R10、‑S(O)0‑2R10、‑卤素、‑NO2和‑CN；和y为0、1或2；其中每个R7、R8和R10独立地选自H、‑(C1‑C2烃基)和‑(C1‑C2卤代烃基)，和每个R9独立地选自‑H、‑(C1‑C4烃基)、‑C(O)‑(C1‑C4烃基)和‑C(O)O‑(C1‑C4烃基)。...

【技术特征摘要】
2008.04.23 US 61/047,399;2008.04.30 US 61/048,997;1.具有以下结构式的化合物或其可药用盐，其中R1为H、-(C1-C4烃基)、-C(O)-(C1-C4烃基)或-C(O)O-(C1-C4烃基)，以及v为0、1或2；每个R15独立地选自-(C1-C3烃基)、-(C1-C3卤代烃基)和-卤素，并且在同一个碳上的两个R15独立地一起组合起来形成氧代；G为单键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(O)-或-S(O)2-；R17为苯基或吡啶基，其任选地取代有1或2个取代基，所述取代基独立地选自-(C1-C3烃基)、-(C1-C3卤代烃基)、-C(O)OR7、-C(O)NR7R9、-NR8R9、-OR10、-C(O)R10、-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN；R3为-Cl、-F、-CH3、-C2H5或-C3H7；w为0或1；每个R4独立地选自-(C1-C3烃基)、-(C1-C3卤代烃基)和-卤素，和在同一个碳上的两个R4任选组合起来形成氧代；q为1或2；x为0、1或2；Q为-S(O)2-、-C(O)-、-CH2-、-CH(CH3)-或单键；由“A”表示的环为苯基；每个R5独立地选自-(C1-C3烃基)、-(C1-C3卤代烃基)、-C(O)OR7、-C(O)NR7R9、-NR8R9、-OR10、-C(O)R10、-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN；和y为0、1或2；其中每个R7、R8和R10独立地选自H、-(C1-C2烃基)和-(C1-C2卤代烃基)，和每个R9独立地选自-H、-(C1-C4烃基)、-C(O)-(C1-C4烃基)和-C(O)O-(C1-C4烃基)。2.权利要求1的化合物，其中R1为H。3.权利要求1的化合物，其中所述部分具有结构4.权利要求1的化合物，其中v为0。5.权利要求1的化合物，其中G为-CH2-。6.权利要求1的化合物，其中G为-C(O)-。7.权利要求1的化合物，其中R17为苯基，其任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：-(C1-C3烃基)、-(C1-C3卤代烃基)、-C(O)OR7、-C(O)NR7R9、-NR8R9、-OR10、-C(O)R10、-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN。8.权利要求1的化合物，其中R17为吡啶基，其任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：-(C1-C3烃基)、-(C1-C3卤代烃基)、-C(O)OR7、-C(O)NR7R9、-NR8R9、-OR10、-C(O)R10、-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN。9.权利要求1的化合物，其中R17为未取代的。10.权利要求1的化合物，其中R17取代有1或2个选自以下的取代基：卤素、氰基、-(C1-C3卤代烃基)、-O-(C1-C2卤代烃基)、-(C1-C3烃基)、-O-(C1-C2烃基)、-C(O)-R10、-C(O)O-R7、-C(O)NR9R7和NO2，其中每个R7独立地为H或-(C1-C2烃基)、R9为H或-(C1-C4烃基)，和R10为H或-(C1-C2烃基)。11.权利要求1的化合物，其中w为0。12.权利要求1的化合物，其中x为0。13.权利要求1的化合物，其中y为0。14.权利要求1的化合物，其中y为1。15.权利要求1的化合物，其中y不是0并且至少一个R5为卤素、氰基、-(C1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：余家新，鸿辉，伊哈布S达维施，徐香，拉金德欣格，
申请(专利权)人：里格尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US