作为BTK活性的抑制剂的烷基化哌嗪化合物制造技术

本发明专利技术提供式I的烷基化哌嗪化合物，包括其立体异构体、互变异构体和药用盐，其用于抑制Btk激酶，并用于治疗免疫病症例如由Btk激酶介导的炎症。本发明专利技术公开使用式I化合物用于体外、原位和体内诊断以及治疗哺乳动物细胞中的所述病症或相关的病理状态的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为BTK活性的抑制剂的烷基化哌嗪化合物相关申请的交叉引用根据37CFR§1.53(b)提交的该非临时申请，根据35USC§119(e)要求于2011年11月3日提交的美国临时申请61/555,395的权益，本申请将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
本专利技术大体上涉及用于治疗由Bruton酪氨酸激酶(Btk)介导的病症包括炎症、免疫性病症和癌症的化合物，更具体地涉及抑制Btk活性的化合物。本专利技术还涉及使用所述化合物引用体外、原位及体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态的方法。
技术介绍
蛋白激酶是最大的人类酶家族，包括超过500种蛋白质。Bruton酪氨酸激酶(Btk)是酪氨酸激酶中的Tec家族的成员，并且是早期B细胞发育及成熟B细胞活化、信号转导和存活的调节剂。经B细胞受体(BCR)的B细胞信号转导能产生广泛的生物学输出信号，而所述信号转而取决于B细胞的发育阶段。BCR信号的强度和持续时间必须被精确地调节。异常的BCR介导的信号转导能造成失调的B细胞活化和/或形成导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病的致病性自身抗体。人体内Btk的突变导致X连锁无γ球蛋白血症(XLA)。这种疾病与B细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、不依赖T细胞的免疫应答受损以及在BCR刺激时持续的钙信号的显著减弱有关。Btk在变态反应性疾病和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病中起作用的证据已经在Btk-缺陷小鼠模型中得到确定。例如，在系统性红斑狼疮(SLE)的标准鼠类临床前模型中，已经表明Btk缺陷引起疾病进展的明显改善。而且，Btk缺陷小鼠还能抵抗形成胶原诱发性关节炎并能对葡萄球菌诱发性关节炎更不易感。大量的证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫疾病和/或炎性疾病的发病机制中的作用。已开发的为了耗竭B细胞的基于蛋白质的治疗剂(诸如Rituxan)代表治疗许多自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法。由于Btk在B细胞活化中的作用，Btk抑制剂可以被用作B细胞介导的致病性活动(例如产生自身抗体)的抑制剂。Btk也在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中表达，并且显示其对于这些细胞的功能很重要。例如，小鼠Btk缺陷与IgE介导的肥大细胞活化受损(显著减少TNF-α及其它炎性细胞因子的释放)有关，并且人Btk缺陷与由激活的单核细胞产生TNF-α大大减少有关。因此，抑制Btk活性可以用于治疗变态反应性病症和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病，例如：SLE、类风湿性关节炎、多血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、变应性鼻炎和哮喘(DiPaolo等人(2011)NatureChem.Biol.7(1):41-50；Liu等人(2011)Jour.ofPharm.andExper.Ther.338(1):154-163)。此外，据报道，Btk在细胞凋亡中起作用；因此，抑制Btk活性可用于癌症以及治疗B细胞淋巴瘤、白血病和其它血液恶性肿瘤。而且，考虑到Btk在破骨细胞功能方面的作用，抑制Btk活性可用于治疗骨病例如骨质疏松。特定Btk抑制剂已被报道(Liu(2011)DrugMetab.andDisposition39(10):1840-1849；US7884108，WO2010/056875；US7405295；US7393848；WO2006/053121；US7947835；US2008/0139557；US7838523；US2008/0125417；US2011/0118233；2011年8月31日提交的PCT/US2011/050034“PYRIDINONES/PYRAZINONES,METHODOFMAKING,ANDMETHODOFUSETHEREOF”；2011年8月31日提交的PCT/US2011/050013“PYRIDAZINONES,METHODOFMAKING,ANDMETHODOFUSETHEREOF”；2011年5月6日提交的US序列号13/102720“PYRIDONEANDAZA-PYRIDONECOMPOUNDSANDMETHODSOFUSE”)。
技术实现思路
本专利技术大体上涉及具有Bruton酪氨酸激酶(Btk)调节活性的式I的烷基化哌嗪吡啶酮化合物。式I化合物具有以下结构：包括其立体异构体、互变异构体或药用盐。各种取代基的定义如下。本专利技术的一方面是药物组合物，其包含式I化合物以及药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物可进一步包含第二治疗剂。本专利技术的另一方面是制备药物组合物的方法，其包括将式I化合物与药用载体混合。本专利技术包括治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向患有疾病或病症的患者给药治疗有效量的式I化合物，所述疾病或病症选自免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，并由Bruton酪氨酸激酶介导。本专利技术包括用于治疗由Bruton酪氨酸激酶介导的病症的试剂盒，其包含：a)包含式I化合物的第一药物组合物；和b)使用说明书。本专利技术包括式I化合物，其用作药物并且用于治疗疾病或病症，所述疾病或病症选自免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍，并由Bruton酪氨酸激酶介导。本专利技术包括式I化合物在制备用于治疗免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍的药物中的用途，并且其中所述药物调节Bruton酪氨酸激酶。本专利技术包括制备式I化合物的方法。附图说明图1显示(S)-2-(5-氟-2-(羟基甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-1(2H)-酮101的制备，以中间体2,6-二溴-4-氟苯甲醛101a起始。图2显示(S)-5-[5-氟-2-(羟基甲基)-3(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-8-硫杂-4,5-二氮杂三环[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),3-三烯-6-酮102的制备，以中间体(S)-乙酸[4-氟-2-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-{6-氧代-8-硫杂-4,5-二氮杂三环[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),3-三烯-5-基}苯基]甲酯102a起始。图3显示(2S)-10-[5-氟-2-(羟基甲基)-3-[1-甲基-5-({5-[2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-苯基]-4,4-二甲基-1,10-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二-2(6),7-二烯-9-酮103的制备，以中间体(E)-3-(2-氯-4,4-二甲基环戊-1-烯基)丙烯酸乙酯103a起始。图4a显示2-(3-(5-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，其选自式I：或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：R1、R2和R3独立地选自H、F、Cl、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑OCH2CH2OH和C1‑C3烷基；R4选自H、F、Cl、CN、‑CH2OH、‑CH(CH3)OH、‑C(CH3)2OH、‑CH(CF3)OH、‑CH2F、‑CHF2、‑CH2CHF2、‑CF3、‑C(O)NH2、‑C(O)NHCH3、‑C(O)N(CH3)2、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑NHC(O)CH3、‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑OCH2CH2OH、环丙基、环丙基甲基、1‑羟基环丙基、咪唑基、吡唑基、3‑羟基‑氧杂环丁烷‑3‑基、氧杂环丁烷‑3‑基和氮杂环丁烷‑1‑基；R5选自‑CH3、‑CH2CH3、‑CH2OH、‑CH2F、‑CHF2、‑CF3、‑CN和‑CH2CH2OH；或两个R5基团形成3‑、4‑、5‑或6‑元碳环或杂环；或R5基团和R8基团形成3‑、4‑、5‑或6‑元碳环或杂环；n是1、2、3或4；R6选自H、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH2CH2OH、‑NH2和‑OH；R7选自以下结构：其中波浪线指示连接位点；R8选自‑CH3、‑S(O)2CH3、环丙基、氮杂环丁烷‑3‑基、氧杂环丁烷‑3‑基和吗啉‑4‑基；X1是CR9或N，其中R9选自H、F、Cl、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH2CH2OH、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3和‑OCH2CH2OH；X2是CR10或N，其中R10选自H、‑CH3、‑CH2CH3和‑CH2CH2OH；且Y1和Y2独立地选自CH和N，其中Y1和Y2不同时是N。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.03 US 61/555,3951.化合物，其选自式I：或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：R1和R3独立地为H；R2为H和F；R4选自-CH2OH和-C(O)NHCH3；R5选自-CH3、-CH2CH3和-CH2F；或两个R5基团形成6-元杂环；n是1或2；R6选自-CH3；R7选自以下结构：其中波浪线指示连接位点；R8选自-CH3和氧杂环丁烷-3-基；X1是CR9，其中R9选自H；X2是CR10，其中R10选自H；且Y1和Y2独立地选自CH；条件是所述化合物不为：2.权利要求1的化合物，其中R4是-CH2OH。3.权利要求2的化合物，其中R2是F。4.权利要求1的化合物，其选自：(S)-2-(5-氟-2-(羟基甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[3,4-b]吲嗪-1(2H)-酮；(S)-5-[5-氟-2-(羟基甲基)-3(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基]-8-硫杂-4,5-二氮杂三环[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),3-三烯-6-酮；(2S)-10-[5-氟-2-(羟基甲基)-3-[1-甲基-5-({5-[2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基]-4,4-二甲基-1,10-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二-2(6),7-二烯-9-酮；2-(3-(5-(5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；(S)-2-(3-(5-(5-(2-乙基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基-5-氟-2-(羟基甲基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；(S)-2-(5-氟-2-(羟基甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；(S)-2-(3-(5-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；(R)-2-(3-(5-(5-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-α]吲哚-1(2H)-酮；(R)-2-(3-(5-(5-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；(S)-2-(3-(5-(5-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-氟-2-(羟基甲基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；(S)-7,7-二氟-2-(5-氟-2-(羟基甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；2-(3-{5-[5-((S)-2-乙基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-5-氟-2-羟基甲基-苯基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；(R)-2-(5-氟-2-(羟基甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮；2-(3-{5-[5-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-5-氟-2-羟基甲基-苯基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮；3-(5-氟-2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-((R)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}...

【专利技术属性】
技术研发人员：JJ克劳福德，WB扬，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH