作为RORγt调节剂的酰胺类化合物及其应用制造技术

公开了具有如下表示的结构式的酰胺类化合物：且其中Cy1、Cy2、n1、n2、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5和R6如本申请中所述。该化合物可以被制成药物组合物并且可以用于预防和治疗多种哺乳动物包括人的病况，作为非限制性实例包括炎性状况、自身免疫障碍、癌症和移植物抗宿主病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ROR y t调节剂的酰胺类化合物及其应用专利
本专利技术涉及能够调节RORYt活性的酰胺类化合物和这类化合物用于治疗涉及RORYt活性的疾病或病况的应用。更具体地说，所述酰胺类化合物可以用于减轻与炎性疾病或病况相关的炎症或减轻与自身免疫障碍相关的症状。本申请还包括酰胺类化合物的组合物、酰胺类化合物的药物组合物、使用所述化合物鉴定能够调节ROR Y t活性的化合物的试验和方法。专利技术背景视黄酸受体相关性孤独核受体(ROR) RORy及其同种型ROR Y t (共同称作RORy/yt)在调节多种生物系统中起主要作用。举例来说，ROR Yt在免疫系统发育、动态平衡和对微生物病原体响应中具有中心作用。例如，RORYt是Thl7细胞分化所需的(Ivanov, II等人Cell, 2006，126，1121-33)，Thl7细胞是通过分泌炎性细胞因子例如IL-17、IL-17(也称作IL-17A)、IL-17F、IL-22和TNFa防止宿主感染的一小组T辅助细胞。这些细胞因子是信号传导蛋白，已经显示它们在调节大量免疫应答，包括对抗原的炎症应答方面是必需的。近期还证实Thl7细胞在多种自身免疫疾病中在活化和指引免疫应答方面具有重要作用，所述自身免疫疾病包括例如实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、胶原诱发性关节炎(CIA)、炎性肠病(IBD)、癌症(Weaver，C.等人Ann.Rev.1mmunol., 2007, 25, 821-52 ；Kryczek, 1.等人 J.1mmunol., 2007, 178, 6730-3 ；Cua, D.J.等 A Nature, 2003, 421, 744-8 ；Langrish, C.L.等 A J.Exp.Med., 2005, 201, 233-40 ；Yen, D.等人 J.Clin.1nvest.，2006，116，1310-6)和移植物抗宿主病(Carlson, M.J.等人Blood, 2008年10月28日[印刷前的电子版]；Kappel, L.W.等人Blood, 2008年10月17日[印刷前的电子版])。Thl7细胞还涉及哮喘、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化(Tzartos, J.S.,等人 Am.J.Pathology, 2008, 172, 146-55 ；Yu, J.J.和 Gaffen, S.L.Front.Biosc1.，2008，13，170-77 ；以及 Zheng, Y.等人 Nature, 2007，445，648-51)和克罗恩病(Duerr, R.H.等人Science, 2006, 314, 1461-63)。另外,已经证实ROR Y t表达缺陷性小鼠缺乏Thl7细胞且抵抗多种自身免疫疾病，并且在小鼠小肠中缺乏产生Thl7的微生物群，改变牵连肠免疫性、耐受性和对炎性肠病易感性的Thl7:调节性T(Treg)细胞平衡(Ivanov，1.1.Cell Host&Microbe, 2008，4，337-49)。已知包含表达ROR Y t的细胞的免疫细胞聚集物例如隐斑(CP)和离体的淋巴样滤泡(ILF)的形成是许多免疫应答中的关键步骤。例如，CPs和ILFs是粘膜免疫和肠抗体IgA产生所需的。这类免疫应答可以导致多种疾病，例如克罗恩病中的炎症。通过抑制免疫细胞聚集物的形成抑制这类免疫应答的能力可以为治疗与这类应答相关的疾病提供另一种方式。 还证实T-细胞在特征在于骨丢失和降解的疾病，例如骨关节炎中起作用。例如，在自身免疫性关节炎中，活化T细胞导致破骨细胞介导的骨组织破坏。已经显示Thl7 (其分化由ROR Yt调节)是骨诱裂性的，因此使T细胞活化和骨质吸收相联系(Sato，K.等人J.Ex.Med.，2008，203，2673 - 82)。因此，通过ROR y t调节来调节Thl7细胞分化的能力可以为治疗例如与自身免疫疾病相关的骨丢失和降解提供一种方式。此外，干扰素Y(IFN-Y)通过快速降解RANK-RANKL信号传导途径中的RANK衔接蛋白TRAF6抑制破骨细胞形成，且已经显示 ROR Yt 下调 IFN-Y 产生(Ivanov, 1.1.等人 Cell, 2006，126，1121-33)。因此，通过调节ROR Yt-介导的IFN-Y破骨细胞抑制调节破骨细胞形成的能力可以为治疗例如与自身免疫疾病(例如骨关节炎)相关的骨丢失和降解提供另外的方法。昼夜节律涉及生物包括植物、动物、真菌和一些细菌的生化、生理或行为过程中的近似日周期。孤独核受体的ROR家族成员通过调节时钟基因牵连调节昼夜节律钟功能控制(Ueda, H.R.等人 Nature, 2002，418，534-39 ；Sato, T.K.等人 Neuron, 2004，43，527 - 37)，且ROR y / Y t牵连控制昼夜节律新陈代谢的基因的调节(Kumaki，Y.等人PNAS, 2008，105，14946 - 51 ；Liu, C.等人 Nature, 2007，447，477-81)。此外，已知 ROR Y 基因表达在代谢性活性组织例如肝和棕色脂肪组织中以昼夜节律的方式摆动(Yang，X.等人，Cell, 2006，126，801-10)，这进一步证实ROR Y在调节昼夜节律功能中存在作用。因此，调节ROR Y / Y t表达的能力还可以导致昼夜节律调节和与昼夜节律破坏相关的障碍的治疗。由于昼夜节律在维持代谢水平中是完整的，其失衡涉及肥胖和糖尿病，所以RORy/Yt调节剂还可以通过调节昼夜节律用于治疗肥胖和糖尿病。W02011/112263公开了作为ROR Y / Y t调节剂的二苯基取代的酰胺类化合物。W02011/112264公开了一系列作为ROR Y / Y t调节剂的化合物。鉴于上述情况，对解决原因涉及ROR Y t活性的病况的治疗剂和相应的药物组合物和相关的治疗方法存在需求，并且本专利技术涉及的正是对该需求的实施和满足。专利技术概述本专利技术提供了预防、治疗或改善哺乳动物体内原因涉及ROR Y或ROR Yt活性的疾病或病况的方法，该方法包括对该哺乳动物给予有效治疗疾病或治疗病况的量的根据式I的化合物:本文档来自技高网...

【技术保护点】
预防、治疗或改善哺乳动物体内原因涉及RORγt活性的疾病或病况的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效治疗疾病或治疗病况的量的根据式I的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；或其立体异构体、同位素变体和互变体；其中Cy1和Cy2各自独立地选自被取代或未被取代的芳基和杂芳基；n1和n2各自独立地是1、2、3、4或5；R1a和R1b各自独立地是H、被取代或未被取代的C1‑C6烷基或CN；或R1a和R1b结合在一起形成环烷基环；R2是H、被取代或未被取代的C1‑C6烷基或芳基；或R1a和R1b之一与CR2的C连接成环丙基环；或R2与CR1aR1b的C连接成环丙基环；R3和R4各自独立地选自H、OH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的酰基、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的烷氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷基芳基氨基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺酰基、被取代的亚磺酰基、被取代的硫烷基、被取代或未被取代的氨基磺酰基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、被取代或未被取代的芳基磺酰基、叠氮基、被取代或未被取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的二烷氨基、卤素、硝基和巯基；或任意两个相邻R3基团或任意两个相邻R4基团可以结合在一起形成被取代或未被取代的碳环或杂环；R5和R6各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的芳烷基和被取代或未被取代的杂芳基烷基；或R5和R6与它们所连接的N一起形成4‑12元被取代或未被取代的杂环烷基；条件是i)Cy1和Cy2中的至少一个是杂芳基；且ii)当化合物是时；该化合物是酸加成盐的形式；或条件是i)当Cy1和Cy2各自是苯基时；至少一个R3选自CO2H、CH2CO2H、COR3a、CONR3aR3b、SO3H、SOR3a、SO2R3a和杂芳基；且其中R3a和R3b各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基；或R3a和R3b可以结合在一起形成被取代或未被取代的杂环；ii)当化合物是时；该化合物是钠、钾、钙或铵盐的形式；以及iii)该化合物不是表1中列出的化合物，其中化合物ID是83、84、95、100、111或139。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.09 US 61/573,6351.预防、治疗或改善哺乳动物体内原因涉及ROR Yt活性的疾病或病况的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效治疗疾病或治疗病况的量的根据式I的化合物: 2.权利要求1的用途，其中R5和R6各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代的和未被取代的环烷基以及被取代的和未被取代的苯基。3.权利要求1的用途，其中R5和R6之一是H或Me;且另一个独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代的和未被取代的环烷基以及被取代的和未被取代的苯基。4.权利要求1的用途，其中R5和R6各自独立地选自被取代或未被取代的烷基。5.权利要求1的用途，其中R5和R6各自独立地选自未被取代的烷基。6.权利要求1的用途，其中妒和矿各自独立地选自^64^-?1'、丨-?1'、11-811和卜811。7.权利要求1的用途，其中R5和R6各自独立地选自H和被羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代的烷基。8.权利要求1的用途，其中R5和R6各自独立地选自H、Me、Et、羟基乙基、羟基丙基、氨基乙基、氣基丙基、二甲基氣基乙基、二甲基氣基丙基、喊淀子基乙基、吗琳代乙基、环丙基甲基、苄基、苯乙基和呋喃基甲基。9.权利要求1的用途，其中R5和R6各自独立地选自H和环烷基。10.权利要求1的用途，其中R5和R6各自独立地选自H和环丙基、环丁基、环戊基和环己基。11.权利要求1的用途，其中R5是H;且R6选自羟基乙基、羟基丙基、氨基乙基、氨基丙基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、哌啶子基乙基、吗啉代乙基、环丙基甲基、环己基、苄基、苯乙基和呋喃基甲基。12.权利要求1的用途，其中R5和R6结合在一起形成4-12元被取代或未被取代的杂环烷基。13.权利要求13的方法，其中R5和R6结合在一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基或吖庚因基，其未被取代或被一个或多个烷基、被取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基、羟基、CN、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、酰氨基、酰基、芳酰基或-CO-烷氧基取代。14.权利要求1的用途，其中所述化合物是根据式Ila、lib、He、lid、IIe或IIf的化合物: 15.权利要求1-14任一项的方法，其中Cy1和Cy2各自是苯基。16.权利要求1-14任一项的方法，其中Cy1和Cy2之一是杂芳基；且另一个是苯基。17.权利要求1-14任一项的方法，其中Cy1和Cy2各自是杂芳基。18.权利要求1-17任一项的方法，其中n2是1、2或3。19.权利要求1-17任一项的方法，其中n2是1、2或3;且R4各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、CN> OH和C1-C6烷氧基。20.权利要求1-17任一项的方法，其中n2是1、2或3;且R4各自独立地选自Cl、Me、OH和C1-C6烷氧基。21.权利要求1的用途，其中化合物是根据式Ilia、IIIb或IIIc的化合物: 22.根据式Ilia、IIIb或IIIc的化合物:23.权利要求21-22任一项的方法或化合物，其中R7a和R7b各自独立地是0H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的酰基、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的烷氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷基芳基氨基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺酰基、被取代的亚磺酰基、被取代的硫烷基、被取代或未被取代的氨基磺酰基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、被取代或未被取代的芳基磺酰基、叠氮基、被取代或未被取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的二烧氣基、卤素、硝基和硫代。24.权利要求21-22任一项的方法或化合物，其中R7a和R7b各自独立地是0H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、CN、卤素、酰氨基或卤代烷基。25.权利要求21-22任一项的方法或化合物，其中R7a和R7b各自独立地是卤素、C1-C6烷基、CN、OH或C1-C6烷氧基。26.权利要求21-22任一项的方法或化合物，其中R7a和R7b各自独立地是Cl、F、Me、CF3、CN、0H*0Me。27.权利要求21-22任一项的方法或化合物，其中R7a和R7b之一是OH;而另一个是烷氧基。28.权利要求21-22任一项的方法或化合物，其中R7a和R7b各自是OH或烷氧基。29.权利要求21-22任一项的方法或化合物，其中R7a和R7b之一是OH;而另一个是OMe。30.权利要求1-29任一项的方法或化合物，其中R1a和Rlb独立地是H、CN或Me。31.权利要求1-29 任一项的方法或化合物，其中R1a和Rlb各自是H或札。32.权利要求1-29任一项的方法或化合物，其中R1a和Rlb之一是H;而另一个是CN。33.权利要求1-32任一项的方法或化合物，其中m是O。34.权利要求1-32任一项的方法或化合物，其中m是I;且々是C或N。35.权利要求21-34任一项的方法或化合物，其中HET1选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪挫基、**恶唑基、噻唑基、吡唑基、异5恶1唑基、三唑基、二唑基和噻二唑基。36.权利要求21-34任一项的方法或化合物，其中HET1选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。37.权利要求21-34任一项的方法或化合物，其中HET1选自B引哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并噻吩基。38.权利要求21-34任一项的方法或化合物，其中HET2选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、η悉唑基、噻唑基、吡唑基、异-恶 唑基、三唑基、《^恶二唑基和噻二唑基。39.权利要求21-34任一项的方法或化合物，其中HET2选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。40.权利要求21-34任一项的方法或化合物，其中HET2选自吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并噻吩基。41.权利要求1-40任一项的方法或化合物，其中R4是H、烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酸氣基、羟基、氛基或烷氧基。42.权利要求1-40任一项的方法或化合物，其中R4是H、卤素、C1-C6烷基、CN、OH或C1-C6烷氧基。43.权利要求1-40任一项的方法或化合物，其中R4是H、Cl、F、Me、CF3、CN、0H或OMe。44.权利要求1-43任一项的方法或化合物，其中nl是1、2或3。45.权利要求1-43任一项的方法或化合物，其中nl是I。46.权利要求1或22任一项的方法或化合物，其中该化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·利特曼，J·R·许，R·黄，W·黄，E·E·英格伦，
申请(专利权)人：纽约大学，由卫生与公众服务部代表的美利坚合众国政府，
类型：发明
国别省市：美国;US