用于大规模制备磷铂类抗肿瘤剂的高效方法技术

本发明专利技术公开了一种通过在约6.0至8.5之间的pH值下将铂络合物添加到浓焦磷酸盐溶液中而大量合成磷铂类(phosphaplatins)的高效方法。在搅拌后，降低温度和pH值以使所需的磷铂类沉淀出来。具体地，公开的方法降低使用大体积起始物质的必要并且缩短反应时间。另外，公开了一种用于从第一次磷铂类合成中回收未反应物质的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于大规模制备磷铂类抗肿瘤剂的高效方法相关申请的交叉引用本申请要求于2012年10月5日提交的美国专利申请号13/922,917、和于2011年10月5日提交的美国临时专利申请号61/543,540的优先权，这两个专利申请的全部内容以参考的方式并入本文中。政府资助无。
本专利技术涉及用于生产磷铂抗肿瘤剂的高效的合成和反应控制方法，该方法可应用于大规模工业生产。
技术介绍
磷铂类(phosphaplatins)是含有惰性胺配体的焦磷酸盐配位的铂(II)和铂(IV)络合物(R.J.Mishur等人，单体铂(II)-和铂(IV)-焦磷酸络合物的合成及X射线晶体学特征(SynthesisandX-raycrystallographicCharacterizationofMonomericPlatinum(II)-andPlatinum(IV)-PyrophosphatoComplexes)，Inorg.Chem.，2008，47，7972-7982)。通过体外实验(R.N.Bose等人，非DNA结合铂抗肿瘤药剂：铂-磷酸盐络合物对人类卵巢癌细胞的显著细胞毒活性(Non-DNABindingPlatinumAnticancerAgents：RemarkableCytotoxicActivitiesofPlatinum-phosphatoComplexesTowardsHumanOvarianCancerCells)，Proc.Natl.Acad.Sci.，2008，105，18314-18419)和使用Scid和Nude小鼠的体内实验(S.Moghaddas等人，磷铂类的优良功效：用于人类卵巢癌的新型非DNA结合铂药物(SuperiorEfficacyofPhosphaplatms：NovelNon-DNA-BindingPlatinumDrugsforHumanOvarianCancer)，FASEBJ，2010，24：527；S.Moghaddas等人，磷铂，下一代铂抗肿瘤剂：分子靶标的设计和定义中的模式转变(Phosphaplatms，NextGenerationPlatinumAntitumorAgents：AParadigmShiftinDesigningandDefiningMolecularTargets)，Inorg.Chim.Acta.，DOI，10.1016/j.ica.2012.05.040，ISSN0020-1693)实验，这些化合物显示针对多种人类癌症的优异抗肿瘤活性。此外与其它铂化疗药物相比，这些化合物显示降低的毒性。用于合成磷铂的现有方法，如在发表的文章(R.J.Mishur等人，单体铂(II)-和铂(IV)-焦磷酸络合物的合成及X射线晶体学特征(SynthesisandX-raycrystallographicCharacterizationofMonomericPlatinum(II)-andPlatinum(IV)-PyrophosphatoComplexes)，Inorg.Chem.，2008，47，7972-7982)以及授权和待批的专利申请(美国专利号7,700,649；美国专利号8,034,964；WO2011/053365)中所描述，这些文献的全部内容以参考的方式并入本文中，需要大反应体积来产生少量产物。这些经确立的方法受到起始铂反应物的溶解度的限制。例如，为了产生50-70mg量的(反式-1，2-环己烷二胺)(二氢焦磷酸)铂(II)络合物，需要初始体积为250mL的水溶液。此外，为了使相同量的化合物沉淀，需将初始体积从250mL减少到5mL。因此，为了将合成放大到1千克的化合物，需要5000升的起始体积。另外，将这样的大体积从5000L减少到100L以使产物沉淀的成本是可观的。其次，报道的方法不回收未反应的铂起始反应物和过量的焦磷酸盐。最后，所确立的大体积合成方法需要长的反应时间，对于一个批次的50-70mg物质而言反应时间通常为12-24小时。因此，在本领域中对于合成用于治疗癌症患者和将需要大量化合物的其它用途的大量磷铂、并且最佳地使用反应物以获得最大产率且减少反应时间的方法的存在着需求。
技术实现思路
在本专利技术的一个实施方式中，公开了用于以大规模合成磷铂类的方法。该方法通过增加这些起始物质在小体积反应混合物中的溶解度而排除使用大体积起始物质的需要。此外，该方法排除了在所需磷铂类的沉淀期间采用浓缩步骤的需要。最后，该方法显著减少反应时间。在一个实施方式中，将铂络合物缓慢地添加到pH值在约6.0-8.5之间的含浓焦磷酸盐的反应混合物中。在搅拌后，降低温度和pH值以使我们所需的磷铂类沉淀。在本专利技术的另一个实施方式中，公开了用于在磷铂类的第一次合成之后回收未反应的铂络合物和焦磷酸盐的方法。在第一次合成之后，从反应混合物中滤去废产物并添加适量的起始物质以进一步产生磷铂类。附图简要说明当结合附图进行阅读时，将更好地理解前面的
技术实现思路
以及下面的详细说明。为了说明的目的，在附图中显示了本专利技术的某些实施方式。然而，应理解的是本专利技术不局限于图示的精确排列和方法。图1显示了磷铂抗肿瘤剂的通式(I)，其中R1和R2是胺配体，R3和R4是胺或其它单齿配体。图2显示了使用手性胺配体、1，2-环己烷二胺的式(III)至(V)(用于铂(II)络合物)和式(VI)至(VIII)(用于铂(IV)络合物)中所例示的通式(I)的顺式-、反式-和光学异构体的实例。图3显示了大规模生产磷铂类的示意图。图4显示基于本专利技术的一个实施方式所产生的反应混合物的磷-31NMR谱。图5显示了在实施根据本专利技术的一个实施方式的方法之后所回收产物的HPLC数据。具体实施方式在详细说明本专利技术的至少一个实施方式之前，应理解的是本专利技术在其应用中不局限于以下说明中所陈述或者附图中所示的构造的详细内容和各组分的排列。本专利技术可以具有其它实施方式并且以各种方式予以实施和执行。另外，应理解的是本文中使用的词语和术语是为了描述的目的而不应被认为是限制性的。应理解的是，本专利技术的任一特征可以单独使用或者结合其它特征使用。在阅读附图和详细说明之后，本专利技术的其它系统、方法、特征和优点对于本领域技术人员将是或者变得显而易见。意图是包括在本文的描述内的所有这种其它系统、方法、特征和优点均是在本专利技术的范围之内，并且受所附权利要求书的保护。本专利技术描述了用于制备大量磷铂类的新方法，这些方法排除了大体积的起始反应混合物并且减少用于沉淀的浓缩过程并减少反应时间。可以通过图1中所示的通式(I)来描述本专利技术的磷铂类，其中R1和R2是胺配体，R3和R4是胺或其它单齿配体。令人特别感兴趣的也是这些磷铂结构的许多化学变体，这些化学变体包括顺式-、反式-、外消旋和对映纯的形式，其中胺配体含有手性中心。在图2中利用使用手性胺配体、1-环己烷二胺的式(III)至(V)(用于铂(II)络合物)和式(VI)至(VIII）(用于铂(IV)络合物)来表示通式(I)的这种顺式-、反式-和光学异构体的实例。本专利技术的方法也可适用于三磷酸盐和多磷酸盐化合物。在图3中通过非限制性例描述了本专利技术的一个实施方式。在此方法中，在约20℃-60℃、优选约20℃-50℃、更优选约40℃的温度下，将本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于合成磷铂类的方法，包括：在具有大约6‑8.5的pH值的反应混合物中浓缩焦磷酸盐配体；和将铂络合物添加到所述反应混合物中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.05 US 61/543,540;2012.10.05 US 13/922,9171.一种用于合成磷铂类的方法，包括：提供pH范围为6-8.5的饱和焦磷酸盐溶液；将铂络合物添加到所述饱和焦磷酸盐溶液中；搅拌由此获得的反应混合物；通过将所述反应混合物的pH值降低至2并将温度降低至0-5℃而使所述磷铂类从所述反应混合物中沉淀并滤出；通过将所述反应混合物的温度升高至40℃而使二聚体和低聚体副产物沉淀并滤出；重新调节pH为6-8.5；并且在后续的磷铂类合成反应中的反应混合物中使用未反应的焦磷酸盐配体和铂络合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述反应混合物维持在20℃至60℃的温度。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述反应混合物维持在20℃至50℃的温度。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应混合物包含H20Na4P2O17。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磷铂类是以下结构式的磷铂类中的一种或任意组合，其中R1和R2是胺配体，R3和R4是胺或其它单齿配体。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述磷铂类包括顺式-、反式-、和外消旋形式。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述将铂络合物添加到所述饱和焦磷酸盐溶液中的步骤以确保全部铂络合物溶解于...

【专利技术属性】
技术研发人员：理辛德拉·N·博斯，沙迪·莫格哈达斯，霍马·戴茨瓦力，
申请(专利权)人：理辛德拉·N·博斯，沙迪·莫格哈达斯，霍马·戴茨瓦力，
类型：发明
国别省市：美国;US