眼病症的预防和治疗制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗、预防和/或诊断眼病症的包含水凝胶连接的前体药物的药物组合物和包含所述药物组合物的眼用装置。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】眼病症的预防和治疗失明的主要原因在于无能力将药物或治疗剂导入眼和将这些药物或活性剂以治疗有效浓度维持在其中达必需的持续时间。全身性施用可能不是理想的解决方式，因为达到有效的眼内浓度通常需要不可接受的高水平的全身给药，其中药物的不可接受的副作用的发生率增加。在许多情况中，简单的眼滴注或涂敷不是可接受的替代选择，因为药物可能由于眼泪的作用被快速地洗掉或者从眼内进入全身循环而耗尽。因此，在眼科领域中有广泛的共识，即通过为眼提供延长的治疗剂递送、同时将与患者对所开据的治疗药物方案的依从性相关的问题减少至最低限度控制释放药物递送系统会有利于患者护理和眼健康。尽管存在各种药物递送方法，但是局部滴眼剂治疗受限于吸收差、需要在数天至数年的期间内频繁和/或长期给药、房水快速更新、泪膜的产生和运动，这可能在完成治疗或递送适当剂量之前很长时间就有效地除去了治疗剂。该问题的解决方案是提供递送装置，其可以被植入眼，使得受控量的所需药物能历经几天或几周乃至几个月的期限被恒定地释放。一些这类装置已经在现有技术中有报道。例如，参见美国专利US4，853，224，其公开了用于导入眼的前部或后部的用于治疗眼病的生物相容性植入物。美国专利US5，164，188公开了通过将包含所关注的药物的生物可降解的植入物导入眼的脉络膜上空间或睫状环来治疗眼病的方法。还参见美国专利US5, 824，072,5, 476，511,4, 997，652,4, 959，217,4, 668，506 和 4，144，317。然而，期望避免眼手术，所以植入物不一定是用于药物递送的理想工具。玻璃体内注射常用于将治疗剂递送至眼，特别是递送至眼的玻璃体液以治疗眼科疾患例如年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema, DME)、炎症等。玻璃体内注射通常是特别合乎需要的，因为相对于其它递送机制例如局部递送而言，它们能向眼的靶部位(例如视网膜)提供增强的生物利用度。尽管总体而言提供了合乎需要的形式的药物递送，但是玻璃体内注射也具有缺陷并且可能出现各种不同的并发症。例如，玻璃体内注射可导致将不希望的高浓度的治疗剂递送至靶部位或其它部位，特别是当治疗剂溶解度较好时。除了上述情况外，通过玻璃体内注射递送的治疗剂还可能缺乏作用持续性，因为所述治疗剂通常在注射后迅速分散在眼内。这类持续性的缺乏是特别不希望的，因为它可能使得更高的注射频率成为必要。鉴于上述情况，需要提供至少部分克服这些缺陷的施用形式。使用用于预防、诊断和/或治疗眼病症的水凝胶连接的前体药物和/或包含水凝胶连接的前体药物的药物组合物实现了该目的。优选预防和/或治疗眼病症。本专利技术还涉及预防和/或治疗眼疾病的方法，其中所述方法包括给有需要的患者施用治疗有效量的本专利技术的水凝胶连接的前体药物或药物组合物的步骤。在另一个实施方案中，本专利技术涉及水凝胶连接的前体药物和/或包含水凝胶连接的前体药物的药物组合物，其用于眼内注射。优选地，所述眼内注射是玻璃体内注射入玻璃体。在另一个实施方案中，本专利技术涉及水凝胶连接的前体药物和/或包含水凝胶连接的前体药物的药物组合物，其用于预防、诊断和/或治疗眼病症中的眼内注射。优选地，所述眼内注射是玻璃体内注射入玻璃体。现在已经令人意外地发现，水凝胶连接的前体药物提供了长效贮库(long-lasting depot),其有益于预防、诊断和/或治疗眼病症。这类水凝胶连接的前体药物是载体连接的前体药物，其中所述载体是水凝胶，并且生物学活性构件(moiety)通过可逆前体药物连接基(linker)与其连接，且该生物学活性构件以药物的形式从载体连接的前体药物中被释放。由于药物历经延长的时间期限以治疗有效浓度被释放，避免了药物的过高浓度。单次眼内注射还比眼用植入物所需的外科手术具有更小的侵害性。在本专利技术内，使用了具有如下含义的术语。本文所用的“眼病症”是影响或牵连眼或眼的部分或区域之一的疾病、病患或病症。广义地说，眼包括眼球以及构成眼球的组织和流体、眼周肌肉(例如斜肌和直肌)和视神经的在眼球内或与眼球相邻的部分。术语“药物”、“生物学活性分子”、“生物学活性构件”、“生物学活性剂”、“活性剂”、“活性物质”等意指能影响生物有机体的任意物理或生化性质的任意物质，所述生物有机体包括但不限于病毒、细菌、真菌、植物、动物和人。特定地，如本文所用的那样，这些术语包括用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防生物体、特别是人或其它动物的疾病、或者增强生物体、特别是人或动物的身体或精神健康的任意物质。“生物学活性构件D”意指生物学活性构件-可逆前体药物连接基轭合物部分或者生物学活性构件-可逆前体药物连接基-载体轭合物部分，其在裂解后产生已知生物活性的药物D-Η。特定地，所述药物D-H适合用于治疗、诊断和/或预防至少一种生物体、特别是人的至少一种眼病症。根据本专利技术，所述的生物学活性构件-可逆前体药物连接基-载体轭合物是水凝胶连接的前体药物。“含胺的生物学活性构件”或“含羟基的生物学活性构件”意指生物学活性构件-可逆前体药物连接基轭合物部分(构件或片段)或(已知)生物活性的生物学活性构件-可逆前体药物连接基-载体轭合物(活性剂)部分，并且该药物部分分别包含至少一个胺或羟基。因此，本文所用的术语“构件”意指分子的一部分，与相应的试剂相比其缺少一个或多个原子。例如，如果式“H-X-H”的试剂与另一种试剂反应，变成反应产物的一部分，则反应产物的相应构件具有结构“H-X- ”或“ -X- ”，而每个“-”表示与另一构件连接。因此，生物学活性构件以药物形式从前体药物中被释放。此外，下一级术语“含芳族胺的”意指各生物学活性构件D和类似地相应的药物D-H含有至少一个被至少一个氨基取代的芳族片段。下一级术语“含脂肪族胺的”意指各生物学活性构件D和类似地相应的药物D-H含有至少一个被至少一个氨基取代的脂肪族片段。在没有进一步说 明的情况下，术语“含胺的”被概括使用，是指含脂肪族和芳族胺的构件。下一级术语“含芳族羟基的”意指各构件D和类似地相应的药物D-H含有至少一个被至少一个羟基取代的芳族片段。下一级术语“含脂肪族羟基的”意指各构件D和类似地相应的药物D-H的羟基与脂肪族片段连接。在没有进一步说明的情况下，术语“含羟基的”被概括使用，是指含脂肪族和芳族羟基的构件。“药物组合物”或“组合物”意指含有一种或多种前体药物并且任选含有一种或多种赋形剂的组合物，以及由任意赋形剂和/或前体药物的组合、复合或聚集或者由任意赋形剂和/或前体药物的解离或者由任意赋形剂和/或前体药物的其它类型的反应或相互作用直接或间接产生的任意产物。因此，本专利技术的药物组合物包括可通过将本专利技术的水凝胶连接的前体药物与药学上可接受的赋形剂混合得到的任意组合物。术语“赋形剂”是指水凝胶连接的前体药物与其一起被施用的稀释剂、佐剂或媒介物。这类药物赋形剂可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物或合成来源的那些，包括但不限于花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物口服施用时，水是优选的赋形剂。当药物组合物静脉内施用时，盐水和右旋糖水溶液是优选的赋形剂。盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液优选用作注射溶液的液体赋形剂。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含水凝胶连接的前体药物的药物组合物，其用于预防、诊断和/或治疗眼病症。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.12 EP 11184865.11.包含水凝胶连接的前体药物的药物组合物，其用于预防、诊断和/或治疗眼病症。2.包含水凝胶连接的前体药物的药物组合物，其用于眼内注射。3.包含水凝胶连接的前体药物的药物组合物，其在预防、诊断和/或治疗眼病症中用于眼内注射。4.权利要求1或3的应用的药物组合物，其中所述的眼病症具体地是前部眼病症或后部眼病症。5.权利要求4的应用的药物组合物，其中所述的前部眼病症选自无晶状体、假晶状体、散光、睑痉挛、白内障、结膜疾病、结膜炎、角膜疾病、角膜溃疡、干眼综合征、眼睑疾病、泪器疾病、泪管阻塞、近视、老视、瞳孔障碍、屈光障碍、青光眼和斜视。6.权利要求4的应用的药物组合物，其中所述的后部眼病症选自急性黄斑视神经视网膜病变；贝赫切特病；脉络膜新血管形成；糖尿病性眼色素层炎；组织胞浆菌病；感染，例如真菌或病毒导致的感染；黄斑变性，例如急性黄斑变性、非渗出性年龄相关性黄斑变性和渗出性年龄相关性黄斑变性；水肿，例如黄斑水肿、囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿；多灶性脉络膜炎；影响后部眼部位或位置的眼外伤；眼肿瘤；视网膜障碍，例如视网膜中央静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变(包括增殖性糖尿病性视网膜病变)、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉阻塞性疾病、视网膜脱离、眼色素层炎性视网膜疾病；交感性眼炎；福-小柳-原田(VKH)综合征；眼色素层扩散；由眼激光处理导致的或受眼激光处理影响的后部眼病症；由光动力疗法、光凝固术导致的或受光动力疗法、光凝固术影响的后部眼病症、放射性视网膜病 变、视网膜前膜障碍、视网膜分支静脉阻塞、前部缺血性视神经病、非视网膜病变性糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎和青光眼。7.权利要求1一 6中任意一项的应用的药物组合物，其被包含在适合于与注射装置接合的容器中。8.权利要求1一 7中任意一项的应用的药物组合物，其中所述的水凝胶是生物可降解的水凝胶。9.权利要求8的应用的药物组合物，其中所述的水凝胶是基于PEG的水凝胶。10.权利要求1一 9中任意一项的应用的药物组合物，其中所述的水凝胶连接的前体药物是珠形状的。11.权利要求1一 10中任意一项的应用的药物组合物，其中所述的珠具有I 一 1000 μ m的直径。12.权利要求1一 11中任意一项的应用的药物组合物，其中所述的水凝胶是可通过包括以下步骤的方法得到的水凝胶: (a)提供混合物，其包含: (a-1)至少一种骨架试剂，其中所述的至少一种骨架试剂具有I 一 IOOkDa的分子量，并且包含至少三个胺(-NH2和/或-NH-)； (a-1i)至少一种交联剂试剂，其中所述的至少一种交联剂试剂具有6 - 40kDa的分子量，所述的至少一种交联剂试剂包含: (i)至少两个羰基氧基(-(C=O) - O -或-O - (C=O)-)，并且另外包含 (?)至少两个选自活化的酯基、活化的氨基甲酸酯基、活化的碳酸酯基和活化的硫代碳酸酯基的活化的末端官能团，并且是基于PEG的，包含至少70%PEG ;和 (a-1ii)第一溶剂和至少一种第二溶剂，所述第二溶剂与第一溶剂不能溶混， 所述的至少一种骨架试剂与所述的至少一种交联剂试剂的重量比为1:99 - 99:1 ； (b)在混悬聚合中将步骤(a)的混合物聚合成水凝胶；和 (C)任选地后处理水凝胶。13.权利要求12的应用的药物组合物，其中步骤(a)的混合物还包含洗涤剂。14.权利要求12或13的应用的药物组合物，其中步骤(b)中的聚合是通过加入碱引发的。15.权利要求12- 14中任意一项的应用的药物组合物，其中步骤(a)的混合物是乳液。16.权利要求12- 15中任意一项的...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·克纳佩，B·劳费尔，H·拉乌，K·斯普罗格，T·福格特，S·斯布洛德，
申请(专利权)人：阿森迪斯药物眼科部股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK