【技术实现步骤摘要】
基于3-氨基-β -咔啉及其衍生物的CDK2激酶抑制剂及其制备方法和用途专利
本专利技术涉及一类基于3-氨基-β -咔啉新化合物、它们的制备方法及它们的医疗用途，特别是作为CDK2激酶抑制剂的用途。该新化合物组合物可单独使用或与用于治疗受蛋白激酶调节的疾病如癌症的至少一种其它药物联用。
技术介绍
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病之一，抗肿瘤药物在肿瘤的临床治疗中发挥着重要作用，近年来，随着分子生物学技术的发展和在细胞分子水平上对肿瘤发病机制的进一步认识，新药开发正从传统的细胞毒药物向着针对肿瘤发生发展机制中多个环节靶向的新型抗肿瘤药物发展。细胞周期调控失常与人类疾病的发生密切相关。肿瘤细胞的一个重要特征就是细胞周期紊乱，而细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)的过度活化是导致紊乱的一个重要原因。 CDKs是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其本身并不具有活性，必须与细胞周期蛋白(cyclins)结合后才能产生活性，可催化底物磷酸化，驱动细胞周期各时相进程，依序完成DNA合成和有丝分裂，引起细胞的生长和增殖。同时，⑶Ks也能与⑶Ks抑制因子(CDI)结合发挥负调节作用，抑制细胞周期进程，阻止细胞分裂。CDKs主要成员有CDKl~CDKll -j^一种，而cyclins有A~I九种。其中，Cyclin D与CDK4和CDK6结合，主要在Gl期起作用；raK2/cyclin E使细胞从Gl期后期进入S期，是DNA复制起始的必要条件，并在整个复制过程中起着重要的作用；而⑶Kl/cyclin B能促使G2期进入有丝...
【技术保护点】
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐： 其中R1、R2、R5、R6或R7各自独立地表示氢、烷基； R3表示氢、卤素、烷基、环烷基、芳基或Het； R4表示‑NHCOR9，其中R9表示烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或Het； R8表示N‑乙酰基‑4‑哌啶基、N‑甲磺酰基‑4‑哌啶基或‑CH2Ar； 烷基为具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3‑6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1‑6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3‑6个碳原子的环状饱和烃基； 芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het； Het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3‑二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环...
【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐: 2.根据权利要求1的通式⑴化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2>R5> R6或R7各自独立地表不氢。3.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3表示氢、卤素、烷基、环烷基、芳基或杂芳基。4.根据权利要求3的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3表示氢、溴、乙基、呋喃或噻吩。5.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4表示-NHC0R9，其中R9表不烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或Het。6.根据权利要求5的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4表示-NHC0R9，其中R9表示三氟甲基、环丙基、苯基、取代苯基、杂芳基或二元杂芳基。7.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R8表示N-乙酰基-4-哌啶基、N-甲磺酰基-4-哌啶基或-CH2Ar。8.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中为下列任一化合物或其药学上可接受的盐: 3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(2-噻唑基甲酰氨基)_β -咔啉(1-9-1) 3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-苯基甲酰氨基-β -咔啉(1-9-2) 3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(4-甲基-苯基甲酰氨基)-β_咔啉(1-9-3) 3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-环丙基甲酰氨基-β -咔啉(1-9-4) 3- (N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6- (3,4- 二氯-苯基甲酰氨基)-β -咔啉(1-9-5) 3- (N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6- (3-氯-苯基甲酰氨基)-β -咔啉(1-9-6) 3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-甲基-苯基甲酰氨基)-β_咔啉(1-9-7) 3-(N-乙酰基-4-哌啶氨 基)-6-(3-硝基-苯基甲酰氨基)_β -咔啉(1-9-8) 3- (N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6- (3-Ν, N- 二甲氨基-苯基甲酰氨基)_ β -咔啉(1_9_9) 3- (N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6- (3-溴-苯基甲酰氨基)-β -咔啉(1-9-10) 3- (N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6- (3-氟-苯基甲酰氨基)-β -咔啉(1-9-11) 3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(4-溴-3-三氟甲基-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(1-9-12) 3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-(2-吡嗪基甲酰氨基)_β -咔啉(1-9-13) 3- (N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6- (3-吲唑基甲酰氨基)-β -咔啉(1-9-14) 3-(N-乙酰基-4-哌啶氨基)-6-三氟乙酰氨基-β -咔啉(1-9-15) 3- (N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6- (3-氯-苯基甲酰氨基)-β -咔啉(1-12-1) 3- (N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6- (3,4- 二氯-苯基甲酰氨基)-β -咔啉(1-12-2) 3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-(3-氟-苯基甲酰氨基)-β-咔啉(1-12-3) 3-(N-甲磺酰基-4-哌啶氨基)-6-环丙基甲酰氨基-β -咔啉(1-12-4) 3-(N...
【专利技术属性】
技术研发人员：王越，金乔梅，陆涛，胡诗合，金建淋，郭昊，支燕乐，凌骏，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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