蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术为蛋白酶抑制剂。式II化合物或其药学上可接受的盐、N氧化物或水合物：其中R1和R2独立为H、F或CH3；或R1形成乙炔键，R2为H或任选被一个或两个取代基取代的C3-C6环烷基，所述取代基独立选自甲基、CF3、OMe或卤素；R3为C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中的任一个任选被一个或两个甲基和/或氟、三氟甲基或甲氧基取代，当R3为C3-C6环烷基时，它也可为被氟偕取代；R4为甲基或氟；m为0、1或2；E为键或噻唑基，所述噻唑基任选被甲基或氟取代；A1为CH或N，A2为CR6R7或NR6，前提是A1和A2中至少一个含N；R6为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷基-O-C1-C3烷基，或当A2为C时，R6也可为C1-C4烷氧基或F；R7为H、C1-C4烷基或F，所述化合物具有治疗特征在于组织蛋白酶K不适当表达或活化的病症，例如骨质疏松症、骨关节炎、类风湿性关节炎或骨转移。

【技术实现步骤摘要】
蛋白酶抑制剂本申请是申请号为2009801480427，申请日为2009年9月24日，专利技术名称为“蛋白酶抑制剂”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及半胱氨酸蛋白酶、尤其是木瓜蛋白酶超家族中那些蛋白酶的抑制剂。本专利技术提供新化合物，此类化合物可用于预防或治疗源自生理蛋白酶例如组织蛋白酶K失衡的病症。
技术介绍
半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族广泛分布在多种物种中，所述物种包括哺乳动物、无脊椎动物、原生动物、植物和细菌。包括组织蛋白酶B、F、H、K、L、0和S在内的多种哺乳动物组织蛋白酶归属于该超家族，它们活性的不适当调节与多种代谢病症有关，这些病症包括关节炎、肌肉萎缩症、炎症、肾小球肾炎和肿瘤侵袭(tumour invasion)。病原性组织蛋白酶样酶包括细菌牙銀蛋白酶(gingipain) 疾性falcipain 1、I1、III以及下列等等和源自卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、克鲁兹锥虫和步鲁斯锥虫(Trypanosomacruzei 和 brucei)、肌束短膜虫(Crithidiafusiculata)、裂体吸虫(Schistosoma spp.)的半胱氨酸蛋白酶。组织蛋白酶K的不适当调节与多种病症有关，这些病症包括骨质疏松症；龈疾病例如龈炎和牙周炎；佩吉特病；恶性高钙血症和代谢性骨病。鉴于其在骨关节炎性滑膜的破软骨细胞中升高的水平，组织蛋白酶K与特征在于过量软骨或基质降解的疾病例如骨关节炎和类风湿性关节炎有关。通常对于处于或接近老年期的患者群体，骨和软骨病症例如骨关节炎和骨质疏松症的治疗很可能需要终生给予组织蛋白酶K抑制剂。这对意图用于此类病症的药物的给药便利性提出了异常高的要求。例如，正在进行将目前二膦酸盐类的骨质疏松症药物的剂量方案延长至每周一次或更长给药方案以有助于顺应性的尝试。然而，即使改善了给药，但二膦酸盐的其它副作用仍然存在。二膦酸盐阻断骨更新而不是如组织蛋白酶K抑制剂一样将其消弱。维持重建过程对于健康骨而言是重要的，然而二膦酸盐完全阻断该过程。另外，二膦酸盐在骨中的半衰期很长，所以即使作用例如颌的骨坏死自身表现出来，也不可能将二膦酸盐从骨中除去。相反，组织蛋白酶K抑制剂通常具有快速起效和中止的速率模式，这意味着如果发现问题，可停止给药且骨基质中不会存在抑制剂累积。因此，需要具有更佳药代动力学和/或药效学性质的备选骨质疏松症和骨关节炎药物药物。 国际专利申请号W02008/007107中公开了下式的化合物:本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物：其中‑C=C(R1)R2部分为乙炔，且N‑官能团任选被N‑保护基保护。

【技术特征摘要】
2008.09.24 GB 0817424.51.下式的化合物: 2.下式的化合物: 3.式5a的化合物: 4.式2a的化合物: 5.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中该N-官能团被Boc、CBz或Fmoc基团保护。6.根据权利要求1或2任一项的化合物，其中该N-官能团被Boc基团保护。7.用于制备式2b的化合物的方法，包括将式2a的化合物脱水的步骤，如以下流程中所概述:8.根据权利要求7的方法，其中式2a的化合物的制备是通过除去式5a的化合物的N-保护Boc基团，然后偶联式6...

【专利技术属性】
技术研发人员：LS奥登，M尼尔森，P坎伯格，B塞缪尔森，U格拉博斯卡，
申请(专利权)人：美迪维尔公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE