吡咯并苯并二氮杂卓制造技术

一种具有式I的化合物，其中：R2具有式II，其中A为C5-7芳基，X选自包含下述的基团：NHNH2、CONHNH2、式III、式IV，且或者：(i)Q1是单键，且Q2选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，且n为1至3；或(ii)Q1是-CH＝CH-，且Q2是单键；R12是C5-10芳基，其可选地被选自包括下述的组中的一个或多个取代基所取代：卤素、硝基、氰基、醚、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧基-C1-3亚烷基；R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、硝基、Me3Sn和卤素；其中R和R′独立地选自可选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基；R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR′、硝基、Me3Sn和卤素；或者：(a)R10是H，且R11是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基；(b)R10和R11在它们结合的氮和碳原子之间形成氮-碳双键；或者(c)R10是H且R11是SOzM，其中z是2或3且M是一价药用阳离子；R″是C3-12亚烷基，其链可以被一个或多个杂原子和/或芳香环所中断；Y和Y′选自O、S或NH；R6′、R7′、R9′选自分别与R6、R7和R9相同的基团，并且R10′和R11′与R10和R11相同，其中如果R11和R11′是SOzM，则M可以表示二价药用阳离子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并苯并二氮杂卓本专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂春(pyrrolobenzodiazepines) (PBD),特别是具有C2-C3双键并且在每个单体单元中的C2位置处具有芳基的吡咯并苯并二氮杂在二聚体，并且将它们包含在靶向结合物(缀合物，共轭物，偶联物，conjugate)中。
技术介绍
一些吡咯并苯并二氮杂 (PBD)具有识别并结合至特定DNA序列的能力，优选的序列是PuGPu。在1965年发现了第一种PBD抗肿瘤抗生素氨茴霉素(Leimgruber等人，J.Am.Chem.Soc.，87，5793-5795 (1965) ；Leimgruber 等人，J.Am.Chem.Soc.，87，5791-5793(1965))。此后，已经报道了大量天然存在的PBD，并且针对各种类似物已经开发了许多合成路线(Thurston 等人，Chem.Rev.1994, 433-465 (1994) ；Antonow, D.和Thurston, D.E., Chem.Rev.2011 111 (4)，2815-2864)。家族成员包括赤霉素(abbeymycin)(Hochlowski 等人,J.Antibiotics, 40, 145-148 (1987))、契卡霉素(chicamycin) (Konishi等人，J.Antibiotics, 37，200-206 (1984))、DC-81 (日本专利 58-180487 ；Thurston 等人，Chem.Brit.，26，767-772(1990) ；Bose 等人，Tetrahedron, 48，751-758(1992))、甲基氨茴霉素(mazethramycin)(Kuminoto 等人，J.Antibiotics, 33，665-667 (1980))、新茴霉素(neothramycin) A 和 B (Takeuchi 等人，J.Antibiotics, 29，93-96 (1976))、porothramycin(Tsunakawa 等人,J.Antibiotics,41, 1366-1373 (1988))>prothracarcin (Shimizu 等人，J.Antibiotics,29，2492-2503 (1982) ；Langley和 Thurston, J.0rg.Chem., 52, 91-97 (1987)) > 西班米星(DC-102) (Hara 等人，J.Antibiotics, 41，702-704(1988) ;Itoh 等人，J.Antibiotics, 41，1281-1284 (1988))、西伯利亚霉素(Leber 等人，J.Am.Chem.Soc.，110，2992-2993 (1988))和托马霉素(Arima 等人，J.Antibiotics, 25，437-444 (1972))。PBD 具有下述一般结构:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式I的化合物：其中：R2具有式II：其中，A为C5‑7芳基，X选自包括下述的基团：NHNH2、CONHNH2、且或者：(i)Q1是单键，且Q2选自单键和‑Z‑(CH2)n‑，其中Z选自单键、O、S和NH，且n为1至3；或(ii)Q1是‑CH＝CH‑，且Q2是单键；R12是C5‑10芳基，可选地被选自包括下述的组中的一个或多个取代基所取代：卤素、硝基、氰基、醚、C1‑7烷基、C3‑7杂环基和双‑氧基‑C1‑3亚烷基；R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、硝基、Me3Sn和卤素；其中R和R′独立地选自可选取代的C1‑12烷基、C3‑20杂环基和C5‑20芳基；R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR′、硝基、Me3Sn和卤素；或者：(a)R10是H，且R11是OH、ORA，其中RA是C1‑4烷基；(b)R10和R11在它们结合的氮和碳原子之间形成氮‑碳双键；或者(c)R10是H且R11是SOzM，其中z是2或3且M是一价药用阳离子；R″是C3‑12亚烷基，其链可以被一个或多个杂原子和/或芳香环中断；Y和Y′选自O、S或NH；R6’、R7’、R9’选自分别与R6、R7和R9相同的基团，并且R10’和R11’与R10和R11相同，其中如果R11和R11’是SOzM，则M可以表示二价药用阳离子。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.14 US 61/547,2041.一种具有式I的化合物:2.根据任何权利要求1所述的化合物，其中R7选自H、OH和0R。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R7是Cy烷氧基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Y是O。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R是C3_7亚烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R9是H。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R6选自H和卤素。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中A是苯基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中X选自 10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中X选自NHNH2和CONHNH2。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Q1是单键。12.根据权利要求11所述的化合物，其中Q2是单键。13.根据权利要求11所述的化合物，其中Q2是-Z-(CH2)n-,Z是O或S且η是I或2。14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中Q1是-CH= CH-。15.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2是-Α-Χ。16.根据权利要求15所述的化合物，其中X是 17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R12是C5_7芳基。18.根据权利要求17所述的化合物，其中R12是苯基。19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R12是C8_1(l芳基。20.根据权利要求17至19中任一项所述的化合物，其中R12带有一至三个取代基基团。21.根据权利要求17至20中任一项所述的化合物，其中所述取代基选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉基和甲基-硫代苯基。22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Rltl和R11形成氮-碳双键。23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中#、Rr、R91、R101、Rir和Y'分别与R6、R7、R9、R10、R11和Y相同。24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物在制造用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。25.根据权利要求1至23中任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·威尔逊·霍华德，
申请(专利权)人：斯皮罗根有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH