公开了抑制抗凋亡Bcl-xL蛋白的活性的式(I)的化合物、含有该化合物的组合物和治疗疾病期间表达Bcl-xL蛋白的疾病，例如癌症的方法；X是杂芳基；Y1是亚苯基或亚杂芳基；L1是连接基；Y2是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；Z1是C(O)OR9、C(O)N10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11，等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的凋亡诱导剂的8-氨基甲酰基-2-(2, 3- 二取代吡啶-6-基)-1 ’ 2’ 3’ 4-四氢异喹啉衍生物本申请要求2011年10月14日提交的美国临时申请系列号61/547162的优先权，其全文并入本文作为参考。专利
本专利技术涉及抑制Bcl-xL抗凋亡蛋白的活性的化合物、含有该化合物的组合物和治疗疾病期间表达抗凋亡Bcl-xL蛋白的疾病的方法。专利技术背景 细胞凋亡被认为是所有活物种的组织内稳态中的基本生物过程。特别在哺乳动物中，其已表明调节早期胚胎发育。在生命后期，细胞死亡是用以除去潜在危险细胞(例如带有癌性缺陷的细胞)的默认机制。已经揭示了几种凋亡途径，最重要的一种涉及Bcl-2蛋白家族，它们是凋亡的线粒体(也称作“内在”)途径的关键调节者。参见Danial, N.N.和Korsmeyer,S.J.Cell (2004) 116，205-219。结构同源性结构域BH1、BH2、BH3和BH4是这一蛋白家族的特征。Bcl-2蛋白家族可根据各蛋白含有多少同源结构域和根据其生物活性(即其具有促凋亡还是抗凋亡功能)进一步分类成三个亚族。第一亚族含有具有所有4种同源结构域，即BH1、BH2、BH3和BH4的蛋白质。它们的一般作用是抗凋亡，即阻止细胞开始细胞死亡过程。如Bcl-2、Bcl-w, Bcl-xL、Mcl-1和Bfl-1/Al之类的蛋白质是这种第一亚族的成员。属于第二亚族的蛋白质含有三种同源结构域BH1、BH2和BH3并具有促凋亡作用。这种第二亚族的两种主要的代表性蛋白质是Bax和Bak。最后，第三亚族由仅含BH3结构域的蛋白质构成，这一亚族的成员通常被称作“唯BH3蛋白”。它们对细胞的生物作用是促凋亡。Bim、Bid、Bad、Bik、Noxa、Hrk> Bmf和Puma是这种第三蛋白亚族的实例。Bcl-2家族蛋白调节细胞死亡的确切机制仍不完全已知，理解这一机制是科学界的热点研究领域。在通过Bcl-2家族蛋白调节细胞死亡的一个假说中，唯BH3蛋白根据它们的调节功能被进一步分类为“活化剂”(例如Bim和Bid)或“敏化剂”(例如 Bad、Bik、Noxa、Hrk> Bmf 和 Puma)蛋白。组织内稳态的关键是细胞中这三种蛋白亚族间的相互作用达到微妙的平衡。最近的研究试图阐明Bcl-2家族蛋白的促凋亡和抗凋亡亚族相互作用以使细胞发生程序性细胞死亡的机制。在细胞中收到细胞内或细胞外信号后，唯BH3蛋白发生翻译后或转录后活化。唯BH3蛋白是凋亡级联的主要诱导物，该级联包括促凋亡蛋白Bax和Bak在细胞中的线粒体膜上的活化作为一个步骤。在已固定在线粒体膜上或迁移到这种膜上的Bax和/或Bak活化时，Bax和/或Bak寡聚化以致线粒体外膜透化(Μ0ΜΡ)、细胞色素C释放和效应物半胱天冬酶的下游激活，最终导致细胞凋亡。一些研究人员推测，某些唯BH3蛋白(例如Puma, Bim, Bid)是“活化剂”,因为这些蛋白直接结合(engage)促凋亡蛋白Bax和Bak以引发Μ0ΜΡ，而另一些唯BH3蛋白(例如Bad，Bik和Noxa)是“敏化剂”并通过结合抗凋亡蛋白(例如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-l)、置换和“释放” “活化剂”唯BH3蛋白而间接诱导Bax和Bak寡聚化，所述“活化剂”唯BH3蛋白随后结合到促凋亡蛋白(例如Bax、Bak)上并激活促凋亡蛋白(例如Bax、Bak)以诱导细胞死亡。另一些研究人员提出，抗凋亡蛋白直接结合并隔离Bax和Bak，且所有唯BH3蛋白通过结合到抗凋亡蛋白(例如Bcl_2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1)上以导致释放Bax和Bak而调节这一相互作用。参见Adams, J.Μ.和CoryS.0ncogene (2007) 26，1324-1337 ；ffillis, H 等)^Science (2007) 315，856-859。尽管抗凋亡和促凋亡Bcl-2家族蛋白调节凋亡的确切相互作用仍在讨论中，但有大量科学证据显示，抑制唯BH3蛋白与抗凋亡Bcl-2家族蛋白的结合的化合物促进细胞凋亡。在许多重大疾病(如神经退行性病症(凋亡上调)，例如阿尔茨海默氏症；和增生性疾病(凋亡下调)，例如癌症、自身免疫性疾病和促血栓形成病症)的病理学中涉及失调的凋亡途径。 —方面，在癌性恶性肿瘤的发作中涉及凋亡下调(更特别是Bcl-2蛋白家族)，这一关系揭示了靶向这种仍然难以捉摸的疾病的新途径。研究显示，例如，抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL在许多癌细胞类型中过表达。参见Zhang J.Y., Nature Reviews/DrugDiscovery, (2002) I, 101 ；Kirkin, V.^kBiochimica et Biophysica Acta (2004)1644，229-249 ;和 Amundson, S.k.等k Cancer Research (2000) 60，6101-6110。这种失调的后果是改变了的细胞存活下来，而它们在正常条件下原本已经历凋亡。与不受调节的增生相关联的这些缺陷的重复被认为是癌性演化的起点。另外，研究显示，唯BH3蛋白在患病动物中表达时可充当肿瘤抑制剂。这些发现以及许多其它发现已经使得在靶向癌症的药物研发中出现新的对策。如果可模拟唯BH3蛋白的作用的小分子能够进入细胞并克服抗凋亡蛋白过表达，则有可能重置凋亡过程。这一对策的优点在于其可以减轻通常作为凋亡失调(异常存活)的后果出现的抗药性问题。研究人员还已证实,血小板也含有必要的凋亡机制(例如Bax、Bak、Bcl_xL、Bcl_2、细胞色素C、半胱天冬酶-9、半胱天冬酶-3和APAF-1)以通过内在凋亡途径执行程序性细胞死亡。尽管血小板的循环生产是正常生理过程，但血小板的过量或不合意的激活造成或加剧许多疾病。上述情况表明，能够抑制血小板中的抗凋亡蛋白和降低哺乳动物的血小板数量的治疗剂可能可用于治疗促血栓形成病症和以血小板的过量或不合意激活为特征的疾病。我们已经开发了一类小分子唯BH3蛋白模拟物，即ABT-737和ABT-263——它们与一个亚群的抗凋亡Bcl-2蛋白(包括Bcl-2、Bcl-w和Bcl-xL)强结合，但与Mcl-1和Al仅弱结合，并表现出基于机制(mechanism-based)的细胞毒性。在动物研究中测试这些化合物，并作为单一试剂在某些异种移植模型中表现出细胞毒性活性，以及在联合使用时增强许多化疗剂对另一些异种移植模型的效果。参见Tse，C.等:K Cancer Res (2008) 68，3421-3428 ;和 van Delft, M.F.^kCancer Cell (2006) 10, 389-399。这些体内研究表明抗凋亡Bcl-2家族蛋白的抑制剂用于治疗涉及失调的凋亡途径的疾病的潜在效用。抗凋亡Bcl-2家族蛋白成员的天然表达水平在不同细胞类型中不同。例如，在幼血小板中，Bcl-xL蛋白高度表达并在调节血小板的细胞死亡(寿命)中起到重要作用。同样地，在某些癌细胞类型中，癌细胞的存活归因于由一种或多种抗凋亡Bcl-2蛋白家族成员的过表达造成的凋亡途径的失调。考虑到Bcl-2蛋白家本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中X是杂芳基；其中X所示的杂芳基任选被一个、两个、三个或四个R4取代；Y1是亚苯基或C5‑6亚杂芳基；任选与一个或两个选自C3‑8环烷烃、C3‑8环烯烃、苯、C5‑6杂芳烃、C3‑8杂环烷烃和C3‑8杂环烯烃的环稠合；其中Y1任选被一个、两个、三个或四个独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N5、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s‑O‑(CR6R7)r、(CR6R7)s‑C(O)‑(CR6R7)r、(CR6R7)s‑S‑(CR6R7)r、(CR6R7)s‑S(O)2‑(CR6R7)r、(CR6R7)s‑NR6AC(O)‑(CR6R7)r、(CR6R7)s‑C(O)NR6A‑(CR6R7)r、(CR6R7)s‑NR6A‑(CR6R7)r、(CR6R7)s‑S(O)2NR6A‑(CR6R7)r和(CR6R7)s‑NR6AS(O)2‑(CR6R7)r；Y2是C8‑14环烷基、C8‑14环烯基、C8‑14杂环烷基或C8‑14杂环烯基；任选与一个或两个选自C3‑8环烷烃、C3‑8环烯烃、苯、C5‑6杂芳烃、C3‑8杂环烷烃和C3‑8杂环烯烃的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I的取代基取代；Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、卤素、NO2和CN；或Z1选自R1在每次出现时独立地选自卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C1‑6卤代烷基；R2在每次出现时独立地选自氘、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C1‑6卤代烷基；连接到相同碳原子上的两个R2与所述碳原子一起任选形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基的环；R3在每次出现时独立地选自卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C1‑6卤代烷基；R4在每次出现时独立地选自NR12R13、OR12、CN、NO2、卤素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14和R14；R5在每次出现时独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；R6A独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C1‑6卤代烷基；R6和R7在每次出现时各自独立地选自氢、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.10.14 US 61/547,1621.具有式(I)的化合物 2.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 Y1是吡咯基、吡唑基或三唑基。3.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 Y1是吡啶基或苯基。4.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡嗪基或咪唑并[I, 2-b]哒嗪基，它们任选被一个、两个、三个或四个R4取代。5.权利要求2的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡嗪基或咪唑并[I, 2-b]哒嗪基，它们任选被一个、两个、三个或四个R4取代。6.权利要求3的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡嗪基或咪唑并[I, 2-b]哒嗪基，它们任选被一个、两个、三个或四个R4取代。7.权利要求2的化合物或其治疗上可接受的盐，其中z1选自8.权利要求3的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 Z 洗白9.权利要求2的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 L1 是(CR6R7)q;且 Y2选自C8_14环烷基和C8_14杂环烷基；其中 R6和R7在每次出现时是氢；且 q是I或2。10.权利要求3的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 L1 是(CR6R7)q;且 Y2选自C8_14环烷基和C8_14杂环烷基；其中 R6和R7在每次出现时是氢；且 q是I或2。11.权利要求2的化合物或其治疗上可接受的盐，其中 L1 选自(CR6R7)s-S(0)2-(CR6R7)r、(CR6R7) S_C (O) NR6a-(CR6R7) r 和(CR6R7)s-S (O) 2NR6A- (CR6R7) r ； Y2选自C8_14环烷基和C8_14杂环烷基； s是O ;r是O或I; R6a独立地选自氢和Cu烷基；且 R6和R7在每次出现时是氢。12.权利要求3的化合物或其治疗上可接受的盐，其中L1 选自(CR6R7)s-0-(CR6R7)r、(CR6R7) s-S- (CR6R7)r,...
【专利技术属性】
技术研发人员：L王，G多赫蒂，X王，ZF陶，M布伦科，AR昆策尔，MD温德特，X宋，R弗里，TM汉森，GM萨利文，A朱德，A索尔斯，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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