HCV NS5A的抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物和方法。还公开了包含该类化合物的药物组合物和用这些化合物来治疗HCV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HCVNS5A的抑制剂本专利技术提供了式I-III的非核苷化合物以及其某些衍生物，其可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5A蛋白的抑制剂、HCV复制的抑制剂，以及用于治疗丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致许多受感染个体的慢性肝疾病如肝硬化和肝细胞癌的主要健康问题。目前HCV感染的治疗包括单独或与核苷类似物利巴韦林联合使用的用重组干扰素-α进行的免疫疗法。许多病毒编码的酶是治疗干预的假定目标，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3，氨基酸残基1-180)、解旋酶(NS3，全长型)、NS3蛋白酶辅助因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、锌金属蛋白(NS5A)和RNA-依赖性RNA聚合酶(NS5B)。一种确定了的治疗干预目标是HCVNS5A非结构蛋白。非结构蛋白NS5A是一种病毒复制和装配的必需组分。NS5A中已知的磷酸化部位上或其附近的突变可影响细胞培养物系统中高水平复制的能力，表明NS5A磷酸化在病毒复制效率中起着重要作用。NS5A磷酸化的抑制剂可导致病毒RNA复制减少。开发用于治疗HCV感染的有效治疗剂是一个明确并且长期的需求。特别是需要开发可用于治疗HCV感染患者的化合物和选择性抑制HCV病毒复制的化合物。专利技术概述本申请提供了式I-III的化合物或其可药用的盐其中:各A独立地选自各R1和R2独立地选自H、低级烷基或芳基；各R3独立地选自H、低级烷基或C(＝O)OR4；R4是低级烷基；各X独立地选自H和Cl；并且各Y1和Y2独立地选自H或F。本申请提供了一种治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I-III中任意一种的化合物。本申请提供了一种包含式I-III中任意一种的化合物和可药用赋形剂的组合物。专利技术详细说明定义本文所用的短语“一种”实体是指一个或多个该类实体；例如，一种化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。就此而言，术语“一种”、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可互换使用。短语“如本文上面所定义”是指如本专利技术概述中或范围最大的权利要求中所提供的各基团的范围最宽的定义。在下面提供的所有其它实施方案中，可存在于各实施方案中并且没有被清楚定义的取代基保留了本专利技术概述中提供的范围最宽的定义。如本说明书中所用的那样，不管是在连接短语中还是在权利要求中，术语“包含/包括”应被解释为具有一种开放的含义。即，该术语应被解释为与“至少具有”或“至少包括”同义。当用于一种方法的上下文中时，术语“包括”意指该方法至少包括所列举的步骤，但也可以包括另外的步骤。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语“包括”意指该化合物或组合物至少包括所列举的特征或组分，但是也可以包括其他特征或组分。除非另外清楚说明，否则本文所用的措辞“或”是以“和/或”的“非排他性”含义而非“之一/或”的“排他性”含义进行应用的。本文所用的术语“独立地”是指一个变量可用于任何一种情形而不考虑在相同的化合物中是否存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R"出现两次并且被定义为“独立地是碳或氮”的化合物中，两个R"可以均是碳、两个R"可以均是氮，或者一个R"可以是碳且另一个是氮。当任何变量在描绘和描述本专利技术所用的或所要求保护的化合物的任何部分或结构式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其每次在其它时候出现时的定义是独立的。此外，只有当该化合物产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。在键的末端的符号“＊”或穿过键的符号“------”各自是指官能团或其它化学部分与包含其作为一部分的分子的其余部分的连接点。因此，例如：MeC(＝O)OR4其中画到环系内的键(与连接到明确的顶点的键不同)表示该键可以连接在任何适宜的环原子上。本文中使用的术语“任选的”或“任选地”表示随后所述的事件或情况可以但不是必需发生，并且该表述包括其中事件或情况发生的情形和其中它们不发生的情形。例如，“任选的被取代的”表示任选被取代的部分可以掺入氢原子或取代基。短语“任选的键”意指该键可存在或不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。如果一种取代基被称为一种“键”或“不存在”，则与该取代基相连的原子直接进行连接。本文所用的术语“约”用来表示近似地、在一定区域内、大约地或左右。当术语“约”与数值范围一起使用时，其通过使边界值由所给出的数值向上和或向下扩展来对该范围进行修饰。通常，本文所用的术语“约”在数值上以20％的偏离值向上和向下修饰所述的数值。某些化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或多种可相互转化的物质的形式存在。质子移变互变异构体源于两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH-D-C(-OH)＝CH-)、酰胺/亚胺酸(-C(＝O)-NH-D-C(-OH)＝N-)和脒(-C(＝NR)-NH-D-C(-NHR)＝N-)互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，本专利技术包含化合物的所有互变异构形式。除非另外定义，否则本文中使用的技术和科学术语具有本专利技术所属领域技术人员通常所理解的含义。可以参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。解释药理学基本原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第10版,McGrawHillCompaniesInc.,纽约(2001)。可以用本领域技术人员已知的任何适宜材料和/或方法来实施本专利技术。然而，对优选的材料和方法进行了描述。除非特别说明，否则在以下描述和实施例中所提到的材料、试剂等可以得自商业来源。可对本文所述的定义进行附加从而形成化学相关的组合，如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”在另一个术语后用作后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，其意指被一至两个选自具体指明的其它基团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”是指具有一至两个苯基取代基的烷基，因此包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有一至两个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，如本文所用的那样，用术语“羟基烷基”来定义下面所定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未被取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基是指芳基或杂芳基。本文所用的术语“螺环烷基”意指一种螺环的环烷基，例如，螺环[3.3]庚烷。本文所用的术语螺杂环烷基是指螺环的杂环烷基，例如，2,6-二氮杂螺环[3.3]庚烷。本文所用的术语“酰基”是指式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或如本文所定义的低级烷基。本文所用的术语“烷基羰基”表示式C(＝O)R的基团，其中R是本文所定义的烷基。术语C1-6酰基是指包含6个碳原子的-C(＝O)R基团。本文所用的术语“芳基羰基”是指式C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I‑III的化合物或其可药用的盐其中:各A独立地选自各R1和R2独立地选自H、低级烷基或芳基；各R3独立地选自H、低级烷基或C(＝O)OR4；R4是低级烷基；各X独立地选自H和Cl；并且各Y1和Y2独立地选自H或F。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.16 US 61/576,6411.式I-III的化合物或其可药用的盐其中:A是在式I和II中，各R1独立地选自H或C1-6烷基，在式III中，各R1独立地选自H、C1-6烷基或苯基；各R2独立地选自H或C1-6烷基；各R3是C(＝O)OR4；R4是C1-6烷基；各X独立地选自H和Cl；并且各Y1和Y2独立地选自H或F。2.权利要求1的化合物，其中X是H，各R2是H，并且各R3是C(＝O)OCH3。3.权利要求2的化合物，其中R1是异丙基。4.权利要求3的化合物，其中Y1是H。5.权利要求4的化合物，其中Y2是H。6.权利要求3的化合物，其中Y1是F。7.权利要求6的化合物，其中Y2是H。8.权利要求6的化合物，其中Y2是F。9.选自下列的化合物:{(2S,5S)-2-[(S)-2-(4'-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-4-氧代-1,2,4,5,6,7-六氢-氮杂环庚三烯并[3,2,1-hi]吲哚-5-基}-氨基甲酸甲酯；{(4S,7S)-4-[(S)-2-(4'-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-联苯-4-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-6,10-二氧代-八氢-哒嗪并[1...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·布林克曼，R·萨拉布，SS·苏，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH