硅氧烷涂覆的植入物制造技术

本发明专利技术提供用于传递治疗剂(诸如阿片类药物)的植入物、以及这种植入物的制造和用途。具体地，本发明专利技术提供皮下药物传递系统以及制造该药物传递系统的方法；该药物传递系统具有生物相容性的热塑性弹性聚合物基质、均匀包埋在所述基质中的治疗剂、和用于涂覆所述基质的生物相容性药物不可渗透交联硅氧烷聚合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硅氧烷涂覆的植入物相关申请的交叉引用本申请是基于2011年9月9日提交的美国临时专利申请序列号61/533,131并要求其本国优先权，该临时专利申请的全部内容明确地通过引用并入本文中。
本文中公开的主题涉及用于传递治疗剂(诸如阿片类药物(opioids))的植入物、以及这种植入物的制造和用途。具体地，本专利技术涉及一种皮下药物传递系统；该药物传递系统包括生物相容性的热塑性弹性聚合物基质、均匀包埋在所述基质中的治疗剂、和用于涂覆所述基质的生物相容性的药物不可渗透的交联硅氧烷聚合物。出乎意料地，硅氧烷基粘合剂或分散体可以用作皮下药物传递系统构造中的涂层。
技术介绍
授予Grossman等人的美国专利5,633,000、5,858,388和6,126,956(各专利明确地通过引用并入本文中)涉及含有活性剂(诸如阿片类药物)的药物传递系统。这些植入物具有如下几何形状：使得在延长的时间段内活性剂释放是连续的。这些专利还涉及这些植入物的制造和各种用途。Grossman等人的专利中所描述的聚合物植入物传递系统揭示了一种在制造时将活性化合物与Elvax40W(EVA)混合的共混物。厚度、直径和中心通道表面积提供治疗获益所需的释放动力学和血浓度。Grossman等人教示了用于制造内部药物储库基质以及药物不可渗透的外涂层(例如聚甲基丙烯酸甲酯)这两者的基于溶剂的方法。聚甲基丙烯酸甲酯是一种结晶物质。聚甲基丙烯酸甲酯的溶剂处理通常形成脆性的结晶涂层，该涂层在处理期间易受到开裂的影响和制成品中易受冲击断裂的影响。美国专利申请2010/0303883(其内容通过引用并入本文中)揭示将热塑性聚合物用作涂层材料，该涂层材料是利用溶剂处理技术来施涂、或者在制造皮下药物传递系统之前以熔融处理(挤制)薄膜的形式而制备。WO2010/120389涉及包括热塑性弹性体基质、治疗剂、和治疗剂不可渗透热塑性聚合物涂层的传递系统。
技术实现思路
根据某些实施方案，提供一种皮下传递系统，该系统包括：(i)生物相容性的热塑性弹性体基质，(ii)均匀分散在所述基质中的治疗剂，和(iii)用于涂覆所述基质的、生物相容性的治疗剂不可渗透的硅氧烷聚合物，其中该传递系统具有如下几何形状：存在外部涂覆壁和形成用于释放所述治疗剂的开孔的内部未涂覆壁，并且在整个传递系统中未涂覆壁和与未涂覆壁相对的涂覆壁之间的距离是基本上恒定的。附图简述图1是显示以如下面实施例4中所描述方式进行处理的经涂覆药物储库基质的平均氢吗啡酮释放结果的图表。所有基质均含有约70%w/w的盐酸氢吗啡酮。用19G不锈钢管钻出一个中心孔。从n=6的样本量确定氢吗啡酮的释放百分率。图2是显示以如下面实施例5中所描述方式进行处理的经涂覆药物储库基质的平均氢吗啡酮释放结果的图表。所有基质均含有约70%w/w的盐酸氢吗啡酮。利用高速旋转工具用19G不锈钢管钻出中心孔。基于n=3的样品量来确定氢吗啡酮的释放百分率。图3和图4分别是根据下面实施例6的、作为植入后天数的函数的雄性和雌兔的氢吗啡酮血清水平的图表。详述本文中公开的实施方案涉及一种皮下药物传递系统，该传递系统包括生物相容性的热塑性聚合物基质、均匀包埋在所述基质中的治疗剂、和用于涂覆所述基质的生物相容性的药物不可渗透的交联硅氧烷聚合物；其中所述传递系统具有如下几何形状：存在外部涂覆壁和形成用于释放所述治疗剂的开孔的内部未涂覆壁(或通道)，并且在整个传递系统中未涂覆壁和与未涂覆壁相反的涂覆壁之间的距离是基本上恒定的。本专利技术还涉及制造和使用这种传递系统的方法。交联的聚合物涂层(特别是硅氧烷基粘合剂或分散体)可以用作皮下药物传递系统构造中的涂层基质。出乎意料的是，硅氧烷粘合剂(通常用作粘合剂构造助剂)可以起生物相容性不可渗透交联聚合物涂层的整体组件(integralcomponent)的作用。另外，该植入物的制造方法非常简单，因为可以使用单处理步骤，例如通过采用已知用于制造薄膜和透皮装置的网格涂覆技术(web-coatingtechnique)来制造皮下药物传递系统。一些实施方案涉及允许通过皮下植入物进行治疗剂的受控释放的植入物装置。这些装置提供长时间(即2周、4周、8周、12周、16周或6个月)的具有接近恒定的活性剂释放的无突释全身传递。在该装置的具体实施方案中，可以传递多于一种的药物，其中两种药物的传递是全身性的，或者一种药物的传递是全身性且没有突释而另一药物的传递是具有突释或无突释的局部传递。“接近恒定的”释放被定义为目标传递速率(体内或体外)中的正或负五倍(500%)、有利地两倍(200%)、最有利地单倍(100%)的变化。共同拥有的美国专利5,858,388和WO2010/120398中公开了植入物的几何形状、制造和用途，各专利的全部内容通过引用并入本文中。该植入物有利地具有圆柱形形状。该圆柱形植入物具有5-100mm的直径和1-20mm的高度。单个50微米-3mm直径的圆形开孔沿着圆柱体的轴线而延伸，产生释放出药物的内部圆柱形未涂覆区。就癌痛的治疗而言，伴随药物(诸如氢吗啡酮)，植入物被设计成产生0.1至25mg/hr、有利地0.1-10mg/hr的药物释放速率。厚度(高度)、直径和中心通道表面积提供治疗益处所需的释放动力学和血浓度。在一个新的实施方案中，将一个或多个开孔加到圆柱形的圆周壁中(例如圆盘植入物)。采用皮下植入物形式的聚合物药物传递装置可以将若干类型的树脂用于：(i)药物储库受控释放基质，和/或(ii)药物不可渗透的涂层。所述皮下植入物用于治疗剂(诸如阿片类药物，包括氢吗啡酮)的储存和受控稳态释放。该涂层，其主要目的是限制药物释放到中心通道中未涂覆聚合物的表面，允许无突释效应的均匀的受控流出。在防止活性阿片类药物(或其它药物)可能的渗漏和植入物使用时可能地不受控制且致死的突释效应方面，该涂层是一个重要因素。在本专利技术中，该涂层包含硅氧烷聚合物。核基质塑料树脂可用于(i)药物储库基质和(ii)不可渗透涂层的塑料树脂的例子包括：未改性的均聚物低密度聚乙烯线性低密度聚乙烯无定形聚丙烯聚异丁烯共聚物特别重要的是乙烯的共聚物。乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)，乙酸乙烯酯(VA)含量高达40%丙烯酸乙酯(EAA)-乙烯丙烯酸树脂乙烯-甲基丙烯酸酯(EMA)乙烯-丙烯酸乙酯(EEA)乙烯-丙烯酸丁酯热塑性弹性体(TPE)热塑性弹性体诸如(i)热塑性聚氨酯、(ii)热塑性共聚酯类、和(iii)热塑性聚酰胺类可用于本专利技术的实施方案。可采用具有PEG、PPG和PTMEG二醇软链段的热塑性聚氨酯，包括但不限于基于以下的树脂：甲苯二异氰酸酯(TDI)亚甲基二异氰酸酯(MDI)聚异氰酸酯(PMDI)氢化亚甲基二异氰酸酯热塑性共聚酯类，例如:具有PEG、PPG和PTMEG二醇软链段的HYTREL®热塑性聚酯弹性体具有PEG、PPG和PTMEG软链段的热塑性聚醚嵌段酰胺类可生物降解聚合物可生物降解聚合物，诸如聚酯类、聚醚-酯类、聚原酸酯类、聚(氨基酸)类、聚酸酐类、聚酰胺类、聚磷腈类(polyphophazene)、聚磷酸酯类、以及本领域技术人员所知的共聚物。对本文中揭示的某些实施方案特别优选的是具有显著低于治疗剂释放速率的降解速率的可生物降解聚合物，该聚合物包括但不本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种皮下传递系统，包括：(i)生物相容性的热塑性弹性体基质，(ii)均匀分散在所述基质中的治疗剂，和(iii)用于涂覆所述基质的、生物相容性的治疗剂不可渗透的硅氧烷聚合物，其中所述传递系统具有如下几何形状：使得存在外部涂覆壁和形成用于释放所述治疗剂的开孔的内部未涂覆壁，并且在整个传递系统中在未涂覆壁和与所述未涂覆壁相对的涂覆壁之间的距离是基本上恒定的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.09 US 61/5331311.一种用于提供治疗剂的无突释递送的皮下传递系统，包括：(i)生物相容性的热塑性弹性体基质，(ii)均匀分散在所述基质中的治疗剂，和(iii)结合到所述基质上的生物相容性的交联的硅氧烷聚合物粘合剂涂层，其中，所述交联的硅氧烷聚合物粘合剂涂层对治疗剂是不可渗透的，并且其中所述交联的硅氧烷聚合物粘合剂涂层是传递系统的外涂层，所述外涂层是通过如下步骤形成的：将未固化的无溶剂硅氧烷聚合物粘合剂的涂层施加到所述基质上，之后通过固化使施加到基质上的所述未固化的无溶剂硅氧烷聚合物粘合剂交联以使所得的交联的硅氧烷聚合物粘合剂结合到基质上，并且其中所述传递系统具有如下几何形状：使得存在用交联的硅氧烷聚合物粘合剂涂层涂覆的外壁和未用交联的硅氧烷聚合物粘合剂涂层涂覆的内壁，所述内壁形成用于释放所述治疗剂的开孔，并且其中在整个传递系统中在未涂覆壁和与所述未涂覆壁相对的涂覆壁之间的距离是基本上恒定的。2.如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述传递系统具有圆柱形形状。3.如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述基质是聚氨酯基质。4.如权利要求3所述的皮下传递系统，其中所述聚氨酯基质具有异氰酸酯作为硬链段以及PEG、PPG或PTMEG作为二醇软链段。5.如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述基质是共聚酯基质。6.如权利要求5所述的皮下传递系统，其中所述共聚酯基质具有聚酯作为硬链段以及PEG、PPG或PTMEG作为二醇软链段。7.如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述基质是聚醚嵌段酰胺基质。8.如权利要求7所述的皮下传递系统，其中所述聚醚嵌段酰胺基质具有聚酰胺作为硬链段以及PEG、PPG或PTMEG软链段。9.如权利要求4所述的皮下传递系统，其中所述硬链段占所述基质聚合物的20-70重量%并且剩余部分的是软链段。10.如权利要求4所述的皮下传递系统，其中50%的所述治疗剂与所述基质聚合物的软链段是在溶液中，同时剩余部分的治疗剂分散在所述基质中而不是在溶液中。11.如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述基质和涂层是非可生物降解的。12.如权利要求1所述的皮下传递系统，其中所述交联的硅氧烷聚合物粘合剂是交联聚有机硅氧烷粘合剂。13.如权利要求1所述的皮下...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJ霍尔，K哈特曼，SA格罗斯曼，WC波洛克，
申请(专利权)人：阿克西亚制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US