一种防治急性肾衰的药物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及海洋生物技术领域，具体讲是一种防治急性肾衰的药物及其制备方法。急性肾衰的药物的有效成分为壳聚糖硫酸酯类化合物，其壳聚糖硫酸酯类化合物为C-3-硫酸酯-壳聚糖。其结构式如下，其中n为聚合度：3～600；该化合物的活性基团——硫酸酯基（OSO3－）的含量为6～8％。本发明专利技术药物化合物在预防急性肾衰、降血糖、调血脂、增强免疫力、抗凝血等方面显示出的活性，受活性基团硫酸酯基及其分子量的影响。其制备方法属均相反应。

【技术实现步骤摘要】
一种防治急性肾衰的药物及其制备方法
本专利技术涉及海洋生物
，具体讲是一种防治急性肾衰的药物及其制备方法。
技术介绍
急性肾衰是由多种原因引起的在短时间内肾排泄功能急速减退，机体氮质分解代谢产物积聚，水、电解质、酸碱平衡失调及急性尿毒症症状的临床综合症，发病率约占住院病人的5%，重症监护病房中高达30%。急性肾衰的死亡率可达50%以上，即使在广泛应用透析疗法以来，其死亡率仍极高不下。因此，积极探索医治急性肾衰的药物与方法仍是目前亟待解决的重要问题。近年来关于应用药物预防和治疗急性肾功能障碍时的细胞损伤和促进细胞修复与再生的报道日益增多。常见的药物有腺嘌呤核苷酸类药物、氧自由基清除剂、钙离子阻滞剂、钙镁锌等两价阳离子、血管紧张素转化酶抑制剂、前列腺素等。但都不能很好的对肾功能进行保护。氧化应激被认为是急性肾衰主要机制之一，尤其是对铁等的螯合作用是保护肾衰的很好的方法。研究表明，壳聚糖硫酸酯具有很好的抗氧化活性，而3位壳聚糖硫酸酯的抗氧化活性更强，且其对铁具有非常好的螯合作用，因此推断其对急性肾衰具有预防作用。已有部分3位壳聚糖硫酸酯的制备方法的报道，但制备步骤繁琐，制备周期长，如反应中利用氮气保护、制备得到2-邻苯二甲酸基壳聚糖产品后，再溶解进行磺化反应，反应所得产品再一次处理后，进行脱保护，且脱保护时间长达14小时，因水合肼强的腐蚀性，在此步处理产品时如果水合肼未脱除干净直接影响所用的处理器皿和产品质量，最终才将此步所得产品进一步溶于适当的溶剂进行3位硫酸酯化壳聚糖硫酸酯的制备。因此本专利技术研究其更优的制备条件，为其更好的应用奠定基础。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种防治急性肾衰的药物及其制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：一种急性肾衰的药物,急性肾衰的药物的有效成分为壳聚糖硫酸酯类化合物，其壳聚糖硫酸酯类化合物为C-3-硫酸酯-壳聚糖。所述C-3-硫酸酯-壳聚糖有效剂量为20-40mg。所述壳聚糖硫酸酯类化合物为C-3-硫酸酯-壳聚糖，其结构式为：其中n为聚合度：3～600；该化合物的活性基团——硫酸酯基（OSO3－）的含量为6～8％。急性肾衰的药物的制备方法,急性肾衰的药物的有效成分为壳聚糖硫酸酯类化合物，其壳聚糖硫酸酯类化合物为C-3-硫酸酯-壳聚糖；所述C-3-硫酸酯-壳聚糖的制备：（1）酯化试剂的制备：将N,N－二甲基甲酰胺在冰盐浴冷却，冷却后再搅拌下缓慢滴加氯磺酸，使其在小于5℃的温度下进行反应；其中N,N－二甲基甲酰胺与氯磺酸的体积比为（5：1）-（10：1）；（2）称取壳聚糖、N,N－二甲基甲酰胺、邻苯二甲酸酐、乙二醇作为原料，其中，壳聚糖、N,N－二甲基甲酰胺、邻苯二甲酸酐、乙二醇按1:20-25:1-1.5:0.5-2（重量g：体积ml：重量g：体积ml）混合；在60-90℃反应1-4小时后，降温至50-65℃，滴加磺化试剂，反应结束后，反应溶液倒入冰水中加速降温，用NaOH中和后得透明溶液，透析，浓缩，干燥得2-苯二甲酰亚胺基-3,6二硫酸酯基-壳聚糖硫酸酯产物；其中，磺化试剂与壳聚糖的体积质量（ml/g）比为15-25：1;（3）将上述产物充分溶于蒸馏水中再加入水合肼，50-80℃反应2-6小时，反应完毕，反复加蒸馏水浓缩，浓缩到25mL后，得3,6-二硫酸酯基-壳聚糖硫酸酯产物，加入为3,6-二硫酸酯基-壳聚糖硫酸酯的量的40-50倍量的N-甲基-2-吡咯烷酮，80-95反应3-8小时，反应完毕，用NaOH调节PH值至中性，透析，浓缩，干燥得淡黄色粉末状固体，即得C-3-硫酸酯-壳聚糖;其中，水合肼与2-苯二甲酰亚胺基-3,6二硫酸酯基-壳聚糖硫酸酯的体积质量（ml/g）比为10:1。所述步骤（3）中反复加蒸馏水浓缩的重复次数为4-6次。本专利技术所具有的优点：本专利技术壳聚糖硫酸酯类化合物是在壳聚糖经磺化后所得3位壳聚糖硫酸酯衍生物，具有与肝素类似的结构，并具有强聚阴离子性质，其除了具有抗凝、抗栓和抗病毒等作用外，且对人体无毒副作用。同时本专利技术采用的壳聚糖硫酸酯类化合物的含硫量要高，同时对壳聚糖原料利用率高；进而其制备过程采用均相反应，简单易行，操作成本低，污染少，原料利用率高。本专利技术所述C-3-硫酸酯-壳聚糖的制备过程中，无需真正获得2-邻苯二甲酸酐保护的壳聚糖及3,6-二硫酸酯化的壳聚糖的固体产物，而是将四步反应简化为两步反应，由起始加入的壳聚糖或第一步制备得到的2-苯二甲酰亚氨基-3,6-二硫酸酯基-壳聚糖硫酸酯的量来计算后续处理中磺化试剂氯磺酸或脱6位硫酸酯基的溶剂N-甲基-2-吡咯烷酮的加入量。简化了工艺程序，节约了后处理等成本。附图说明图1为本专利技术实施例提供的壳聚糖原料的红外光谱图。图2为本专利技术实施例提供的2-苯二甲酰亚氨基壳聚糖的红外谱图。其为90℃反应条件下2-苯二甲酰亚氨基壳聚糖的红外谱图：1为3.5h反应时间下所获得的2-苯二甲酰亚氨基壳聚糖的红外谱图；2为3.0h反应时间下所获得的2-苯二甲酰亚氨基壳聚糖的红外谱图；3为2.0h反应时间下所获得的2-苯二甲酰亚氨基壳聚糖的红外谱图。图3为本专利技术实施例提供的脱邻苯二甲酸酐保护基C3,6-壳聚糖硫酸酯的红外谱图。其中，3为脱邻苯二甲酸酐保护基用时为3h；6为脱邻苯二甲酸酐保护基用时为6h；10为脱邻苯二甲酸酐保护基用时为10h；16为脱邻苯二甲酸酐保护基用时为16h。图4为本专利技术实施例提供的C3-位壳聚糖硫酸酯的红外谱图具体实施方式本专利技术的实施例结合附图进一步说明如下。本专利技术防治急性肾衰的海洋药物的制备方法实施例如下：1.酯化试剂的制备采用N，N－二甲基甲酰胺（DMF）为反应介质制备磺化试剂——DMF·SO3（二甲基甲酰胺—氯磺酸）磺化剂。向装有搅拌装置的三口烧瓶中加入50mlN，N－二甲基甲酰胺，置于冰盐水浴中。在搅拌状态下，滴加一定体积氯磺酸，按照1-2滴/秒控制滴加的速度，使反应体系的温度保持在5℃以下。滴加完毕后在室温下继续搅拌一定时间，使磺化试剂更为安全有效。氯磺酸加入量如表1：表1：DMF与氯磺酸的比例对磺化剂状态的影响DMF（ml）氯磺酸ml状态5050反应液粘稠，搅拌不动5040反应液粘稠，比上述粘度稍小些5030反应液粘稠，已可搅拌5020仍具有一定的粘度5010混合物呈液体状，混合均匀6010混合物呈液体状，混合均匀10010混合物呈液体状，混合均匀由上表可知，本实验选择DMF与氯磺酸的比为10～5：1均可，但5：1效果最佳。2.2-苯二甲酰亚胺基-3,6-二硫酸酯基-壳聚糖硫酸酯的制备，如下：（1）称取或量取定量的壳聚糖、N,N－二甲基甲酰胺、邻苯二甲酸酐、乙二醇原料；（2）依次加入到三口瓶中，将上述混合物，搅拌均匀后，60-90℃反应1-4小时；（3）反应完毕，降温至50-65℃，滴加壳聚糖用量15-25倍量的磺化试剂（其中，壳聚糖与磺化试剂之间重量体积（g/ml）比为15-25:1）继续反应1-3小时；（4）反应结束后，反应溶液倒入冰水中加速降温，用NaOH中和后得透明溶液，用3.5KD的透析袋透析，旋蒸仪减压浓缩后，冷冻干燥得2-苯二甲酰亚胺基壳聚糖硫酸酯产物。制取本专利技术的2-苯二甲酰亚胺基-3,6-二硫酸酯基-壳聚糖硫酸酯的条件见表表2不同温度对2-苯二甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种急性肾衰的药物,其特征在于：急性肾衰的药物的有效成分为壳聚糖硫酸酯类化合物，其壳聚糖硫酸酯类化合物为C‑3‑硫酸酯‑壳聚糖。

【技术特征摘要】
1.一种防治急性肾衰的药物,其特征在于：防治急性肾衰的药物的有效成分为壳聚糖硫酸酯类化合物，其壳聚糖硫酸酯类化合物为C-3-硫酸酯-壳聚糖；其结构式为：其中n为聚合度：3～600；该化合物的活性基团——硫酸酯基(OSO3－)的含量为6～8％。2.按权利要求1所述的防治急性肾衰的药物,其特征在于：所述C-3-硫酸酯-壳聚糖有效剂量为20-40mg。3.一种权利要求1所述的防治急性肾衰的药物的制备方法,其特征在于：防治急性肾衰的药物的有效成分为壳聚糖硫酸酯类化合物，其壳聚糖硫酸酯类化合物为C-3-硫酸酯-壳聚糖；所述C-3-硫酸酯-壳聚糖的制备：(1)酯化试剂的制备：将N,N－二甲基甲酰胺在冰盐浴冷却，冷却后再搅拌下缓慢滴加氯磺酸，使其在小于5℃的温度下进行反应；其中N,N－二甲基甲酰胺与氯磺酸的体积比为(5：1)-(10：1)；(2)称取壳聚糖、N,N－二甲基甲酰胺、邻苯二甲酸酐、乙二醇作为原料，其中，壳聚糖、N,N－二甲基甲酰胺、邻苯二甲酸酐、乙二醇按1:20-25:1-1.5:0.5-2(...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢荣娥，刘松，于华华，秦玉坤，李克成，陈晓琳，李鹏程，
申请(专利权)人：中国科学院海洋研究所，
类型：发明
国别省市：山东;37