本发明专利技术涉及利伐沙班及其中间体的制备技术领域，特别涉及一种4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法，由对卤代硝基苯、乙醇胺、氯乙酰氯一锅法制备得到。制备利伐沙班的方法：将4-（硝基苯基）-3-吗啉酮还原为4-（氨基苯基）-3-吗啉酮；与R-环氧氯丙烷反应；与N,N-羰基二咪唑反应；与叔丁氧羰基胺反应；制备盐酸盐；盐酸盐与5-氯噻吩-2-羰基氯反应。制备4-（硝基苯基）-3-吗啉酮方法，可以进行一锅法生产，中间不需要对中间产物进行提纯处理，简化了操作工艺，节省时间和劳动成本，原料价格低廉，所得产品收率高，易于大规模工业化生产；制备利伐沙班方法原料价格低廉、无毒无害，工艺简单，产品收率高。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及利伐沙班及其中间体的制备
，特别涉及一种4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法，由对卤代硝基苯、乙醇胺、氯乙酰氯一锅法制备得到。制备利伐沙班的方法：将4-（硝基苯基）-3-吗啉酮还原为4-（氨基苯基）-3-吗啉酮；与R-环氧氯丙烷反应；与N,N-羰基二咪唑反应；与叔丁氧羰基胺反应；制备盐酸盐；盐酸盐与5-氯噻吩-2-羰基氯反应。制备4-（硝基苯基）-3-吗啉酮方法，可以进行一锅法生产，中间不需要对中间产物进行提纯处理，简化了操作工艺，节省时间和劳动成本，原料价格低廉，所得产品收率高，易于大规模工业化生产；制备利伐沙班方法原料价格低廉、无毒无害，工艺简单，产品收率高。【专利说明】4-(硝基苯基)-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法
本专利技术涉及利伐沙班及其中间体的制备
，特别涉及一种4-(硝基苯基)-3_吗啉酮的制备方法，还涉及使用制备得到的4_(硝基苯基)-3_吗啉酮来制备利伐沙班的方法。
技术介绍
利伐沙班(英文名:Rivaroxaban,商品名:Xarelto),化学名称为: 5-氯-N- (((5S)-2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉酮-4-基)苯基)_1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，CAS号:366789-02-8，其为拜耳公司开发的口服抗血栓药物，已于2008年9月15日和10月I日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。美国市场由强生公司负责开发，并于2011年在美国上市，在中国，2009年6月18日利伐沙班正式上市销售，商品名为拜瑞妥。结构式如I所示。【权利要求】1.一种4-(硝基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，其特征在于将对卤代硝基苯和碱在溶解在有机溶剂中升温至60~65°C，滴加乙醇胺反应4-18小时；反应结束后降温至-10~40°C，向反应液中滴加氯乙酰氯在-10~40°C反应2小时，反应完成后产物经过后处理，即得4-(硝基苯基)-3-吗啉酮。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于对卤代硝基苯与乙醇胺、氯乙酰氯的摩尔比为1:1.1:1.1。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于对卤代硝基苯为对氯硝基苯、对氟硝基苯或对溴硝基苯。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于向反应液中滴加氯乙酰氯在0°C反应2小时。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述碱为三乙胺、N,N- 二异丙基乙胺、、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种以上；所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、N, N- 二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃。6.一种使用权利要求1-5中任一项所述的制备方法制备得到的4-(硝基苯基)-3-吗啉酮制备利伐沙班的方法，其特征在于包括以下步骤: a.将4-(硝基苯基)-3-吗啉酮还原为4-(氨基苯基)-3-吗啉酮； b.4-(氨基苯基)-3-吗啉酮与R-环氧氯丙烷反应得到4-吗啉-3-酮； c.4-吗啉-3-酮与N，N-羰基二咪唑反应得到4-{4-苯基}吗啉_3_酮； d.4-{4-苯基}吗啉_3_酮与叔丁氧羰基胺反应得到4-{4- -苯基}-吗啉-3-酮； e.4-{4- -苯基}-吗啉-3-酮在酸作用下得到4- {4- -苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐； f.4- {4- -苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐与5-氯噻吩-2-羰基氯反应得到利伐沙班。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤b具体操作为: 将4-(氨基苯基)-3-吗啉酮0.19mol和R-环氧氯丙烷0.2mol在乙醇中升温至回流，反应12小时，过滤，滤液减压浓缩至干，加入水和乙酸乙酯，萃取分层，有机层用饱和食盐水洗涤后，减压浓缩至干，干燥即得。8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤c具体操作为: 将4-吗啉-3-酮0.18mol和N, N-羰基二咪唑0.2mol，在150mL N, N-二甲基甲酰胺中升温至100°C，反应2小时，反应完毕，反应液加至500mL水中，过滤，滤饼经乙醇洗涤，干燥，即得。9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤d具体操作为: 将4 - {4 - 苯基}吗啉-3-酮0.17mol和碳酸钾0.25mol在250mL乙醇中升温至60°C,滴加叔丁氧羰基胺0.18mol反应2小时，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入水和乙酸乙酯，萃取分层，有机层用饱和食盐水洗涤后，减压浓缩至干，干燥，即得。10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于 步骤e具体操作为: 将4 - {4 - -苯基}-吗啉-3 -酮0.15mol在300mL乙醇中升温至55°C，滴加50mL浓盐酸，反应2小时，反应完毕，过滤，50mL乙醇洗涤，干燥，即得； 步骤f具体操作为: 将4 - {4 - -苯基}-吗啉-3 -酮盐酸盐0.13mol在400mL丙酮中降温至15°C，加入150mL 20%的碳酸钾溶液，搅拌15分钟，在10-15°C滴加含有5-氯噻吩-2-羰基氯0.16mol的丙酮溶液，滴毕，保温搅拌2小时后，过滤， 滤饼依次用水和丙酮洗涤后干燥，得到利伐沙班。【文档编号】C07D413/14GK103980221SQ201410222606【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年5月26日 优先权日:2014年5月26日 【专利技术者】范明伟, 耿凤娈 申请人:山东康美乐医药科技有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种4‑（硝基苯基）‑3‑吗啉酮的制备方法，其特征在于将对卤代硝基苯和碱在溶解在有机溶剂中升温至60～65℃，滴加乙醇胺反应4‑18小时；反应结束后降温至‑10～40℃，向反应液中滴加氯乙酰氯在‑10～40℃反应2小时，反应完成后产物经过后处理，即得4‑（硝基苯基）‑3‑吗啉酮。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：范明伟，耿凤娈，
申请(专利权)人：山东康美乐医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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