作为用于治疗酒精依赖和滥用的ORL-1受体拮抗剂的螺噻吩并吡喃-哌啶衍生物制造技术

本发明专利技术描述了式(I)的ORL-1受体拮抗剂用于治疗酒精使用障碍的用途：。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为用于治疗酒精依赖和滥用的ORL-1受体拮抗剂的螺噻吩并吡喃-哌啶衍生物本专利技术涉及伤害感受肽(nociceptin)/孤啡肽(orphanin)FQ受体(NOC/OFQ)拮抗剂、特别是ORL-1受体拮抗剂用于治疗酒精使用障碍(alcoholusedisorders)的用途。酒精使用障碍，诸如酒精依赖和酒精滥用，呈现出显著的健康和社会问题。世界贸易组织(WTO)已经将酒精使用障碍鉴定为“世界上过早死亡和残疾的第三主要危险因素”。全世界每年大约250万人由于与酒精相关的原因而死亡，其中大致10%的死亡发生在年龄小于30岁的个体中。如残疾调整生命年损失(disability-adjustedlifeyearslost)所测量的，酒精的有害使用占全球疾病负担的大约4.5％，并且是神经精神疾病和其它健康问题，诸如心血管疾病、肝硬化和口腔、喉、咽、食道、胸、和肠的癌症的主要危险因素。目前的护理标准是纳曲酮和阿坎酸，其通过降低酒精渴望和通过阻断饮酒时的欣快感(rewardingaspects)而帮助患者保持戒酒。然而，目前可用的治疗对于治疗共患心境障碍的作用不大。事实上，纳曲酮可以在一些个体中产生快感缺乏。因此，需要改进药物疗法以治疗酒精使用障碍。伤害感受肽/孤啡肽FQ受体(NOC/OFQ)，特别是ORL-1受体，是A类G-蛋白偶联受体(GPCR)，其主要在中枢神经系统和外周神经系统以及胃肠道、平滑肌和免疫系统中表达。尽管在结构上与阿片样受体相关，但是OFQ/伤害感受肽系统未显示与典型阿片样受体(μ、δ和κ)的显著交叉反应性。此外，伤害感受肽显示体内抗阿片样物质活性(例如，已经报道ORQ/伤害感受肽，ORL-1受体的天然配体，显示抗伤害感受特性)。伤害感受肽/孤啡肽FQ受体(NOC/OFQ)拮抗剂，特别是ORL-1受体的拮抗剂已经在几种抑郁症和摄食行为的动物模型中显示抗抑郁药样活性和厌食活性。因此，认为ORL-1拮抗剂可用于治疗抑郁症和/或治疗超重、肥胖和/或超重或肥胖治疗后的体重维持。其它研究表明拮抗剂在治疗疼痛、痴呆症和帕金森症中的可能用途。另一方面，伤害感受肽/孤啡肽FQ受体(NOC/OFQ)激动剂已经涉及用于治疗酒精使用障碍、焦虑、疼痛、应激诱导的厌食、咳嗽、神经性膀胱功能障碍、水肿和药物依赖。(参见例如Murphy,NiallP.(2010),TheNociceptin/OrphaninFQSystemasaTargetforTreatingAlcoholism.CNS&NeurologicalDisorders–DrugTartgets9:87-93.;和Chiou,L.C.,Liao,Y.Y.,Fan,P.C.,Kuo,P.H.,Wang,C.H.,Riemer,C.andPrinssen,E.P.(2007),Nociceptin/OrphaninFQPeptideReceptors:PharmacologyandClinicalImplications.CurrentDrugTargets8:117-135)。WO2011/060035和WO2011/060217描述了作为用于治疗抑郁症、超重、肥胖、体重维持和偏头痛的ORL-1拮抗剂的一些螺哌啶化合物。出乎意料地，我们现在已经发现，ORL-1拮抗剂化合物可用于治疗酒精使用障碍，如例如治疗酒精滥用或治疗酒精依赖。因此，本专利技术提供了对于ORL-1受体具有高拮抗效力的4',5'-二氢螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡喃]化合物家族，其用于治疗酒精使用障碍。本专利技术的一个方面提供下式化合物或其药学上可接受的盐；其用于治疗酒精使用障碍；其中A是或R1是氟或氯；R2a和R2b各自是氢或各自是氟；R3是氢、甲基、羟基甲基或(C1-C3)烷氧基甲基；R4选自氟、氯、氰基、氰基甲基、(C1-C3)烷基、环丙基、羟基甲基、甲氧基、环丙基甲氧基、氨基羰基甲氧基、(C1-C3)烷氧基甲基、环丙基氧基甲基、环丙基甲氧基甲基、1-羟基-1-甲基乙基、氨基羰基氧基甲基、甲基氨基羰基氧基甲基、二甲基氨基羰基氧基甲基、氨基羰基、氨基羰基甲基、-CH2-NR5R6、羟基亚胺、甲氧基亚胺、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、Ar1、-CH2Ar1、四氢呋喃-2-基、3-氧代吗啉-4-基甲基、2-氧代吡咯烷-1-基甲基和2-氧代哌啶-1-基甲基；R4’选自氟、氯、氰基、氰基甲基、(C1-C3)烷基、环丙基、羟基甲基、甲氧基、甲氧基甲基、氨基羰基氧基甲基、甲基氨基羰基氧基甲基、二甲基氨基羰基氧基甲基、甲基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、-NR5’R6、-CH2-NR5’R6、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、Ar2、-CH2Ar2、3,3-二氟氮杂环丁-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、1-氨基环丙基、1-甲基氨基环丙基和1-二甲基氨基环丙基；R5是氢、C1-C3烷基、氰基甲基、-C(O)CH3或氨基羰基甲基；R5’是氢、C1-C4烷基、环丙基、羟基乙基、甲氧基乙基、-C(O)CH3或-C(O)O(C1-C3)烷基；R6是氢或甲基；R7是氢、氟、氯、甲基、羟基甲基或甲氧基；Ar1是选自咪唑-1-基、咪唑-2-基、2-甲基咪唑-1-基、吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,4-三唑-1-基、异噁唑-3-基、噁唑-5-基和3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基的基团；且Ar2是选自咪唑-1-基、咪唑-2-基、2-甲基咪唑-1-基、1-甲基咪唑-2-基和1,2,4-三唑-3-基的基团。在本专利技术的该方面的进一步实施方案中，所述酒精使用障碍是酒精依赖或酒精滥用或两者。在进一步实施方案中，所述使用是与另一种治疗成分同时、分开或依次组合。本专利技术的另一个方面中提供了用于治疗酒精使用障碍的药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及其一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。本专利技术的该方面的另一个实施方案中提供了用于治疗酒精依赖或酒精滥用或两者的药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及其一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。本专利技术的该方面的进一步实施方案提供了药物组合物，其包含根据式I的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，和任选的其它治疗成分。本专利技术的另一个方面提供了治疗人的酒精使用障碍的方法，包括向需要此类治疗的人给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的该方面的进一步实施方案提供了治疗酒精依赖或酒精滥用或治疗两者的方法，包括向需要此类治疗的人给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个方面提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗酒精使用障碍的药物中的用途。本专利技术的该方面的另一个实施方案中，所述酒精使用障碍是酒精依赖或酒精滥用或两者。在本专利技术中使用的化合物是碱，并且因此与许多有机酸和无机酸反应，形成药学上可接受的盐。本申请范围内考虑本专利技术各化合物的药学上可接受的盐。如本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指对活生物体基本上无毒性的式I化合物的任何盐。此类药学上可接受的盐和制备它们的一般方法在本领域中是众所周知的。参见例如，P.本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗人的酒精使用障碍的方法，其包括向需要此类治疗的人给予有效量的下式化合物：或其药学上可接受的盐；其中A是或R1是氟或氯；R2a和R2b各自是氢或各自是氟；R3是氢、甲基、羟基甲基或(C1‑C3)烷氧基甲基；R4选自氟、氯、氰基、氰基甲基、(C1‑C3)烷基、环丙基、羟基甲基、甲氧基、环丙基甲氧基、氨基羰基甲氧基、(C1‑C3)烷氧基甲基、环丙基氧基甲基、环丙基甲氧基甲基、1‑羟基‑1‑甲基乙基、氨基羰基氧基甲基、甲基氨基羰基氧基甲基、二甲基氨基羰基氧基甲基、氨基羰基、氨基羰基甲基、‑CH2‑NR5R6、羟基亚胺、甲氧基亚胺、吗啉‑4‑基、吗啉‑4‑基甲基、Ar1、‑CH2Ar1、四氢呋喃‑2‑基、3‑氧代吗啉‑4‑基甲基、2‑氧代吡咯烷‑1‑基甲基和2‑氧代哌啶‑1‑基甲基；R4’选自氟、氯、氰基、氰基甲基、(C1‑C3)烷基、环丙基、羟基甲基、甲氧基、甲氧基甲基、氨基羰基氧基甲基、甲基氨基羰基氧基甲基、二甲基氨基羰基氧基甲基、甲基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、‑NR5’R6、‑CH2‑NR5’R6、吗啉‑4‑基、吗啉‑4‑基甲基、Ar2、‑CH2Ar2、3,3‑二氟氮杂环丁‑1‑基甲基、吡咯烷‑1‑基甲基、1‑氨基环丙基、1‑甲基氨基环丙基和1‑二甲基氨基环丙基；R5是氢、C1‑C3烷基、氰基甲基、‑C(O)CH3或氨基羰基甲基；R5’是氢、C1‑C4烷基、环丙基、羟基乙基、甲氧基乙基、‑C(O)CH3或‑C(O)O(C1‑C3)烷基；R6是氢或甲基；R7是氢、氟、氯、甲基、羟基甲基或甲氧基；Ar1是选自咪唑‑1‑基、咪唑‑2‑基、2‑甲基咪唑‑1‑基、吡唑‑1‑基、1,2,3‑三唑‑1‑基、1,2,3‑三唑‑2‑基、1,2,4‑三唑‑1‑基、异噁唑‑3‑基、噁唑‑5‑基和3‑甲基‑1,2,4‑噁二唑‑5‑基的基团；且Ar2是选自咪唑‑1‑基、咪唑‑2‑基、2‑甲基咪唑‑1‑基、1‑甲基咪唑‑2‑基和1,2,4‑三唑‑3‑基的基团。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.06 US 61/5672421.下式的化合物：或其药学上可接受的盐在制备用于治疗酒精使用障碍的药物中的用途；其中A是或R1是氟或氯；R2a和R2b各自是氢或各自是氟；R3是氢、甲基、羟基甲基或(C1-C3)烷氧基甲基；R4选自氟、氯、氰基、氰基甲基、(C1-C3)烷基、环丙基、羟基甲基、甲氧基、环丙基甲氧基、氨基羰基甲氧基、(C1-C3)烷氧基甲基、环丙基氧基甲基、环丙基甲氧基甲基、1-羟基-1-甲基乙基、氨基羰基氧基甲基、甲基氨基羰基氧基甲基、二甲基氨基羰基氧基甲基、氨基羰基、氨基羰基甲基、-CH2-NR5R6、羟基亚胺、甲氧基亚胺、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、Ar1、-CH2Ar1、四氢呋喃-2-基、3-氧代吗啉-4-基甲基、2-氧代吡咯烷-1-基甲基和2-氧代哌啶-1-基甲基；R4’选自氟、氯、氰基、氰基甲基、(C1-C3)烷基、环丙基、羟基甲基、甲氧基、甲氧基甲基、氨基羰基氧基甲基、甲基氨基羰基氧基甲基、二甲基氨基羰基氧基甲基、甲基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、-NR5’R6、-CH2-NR5’R6、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、Ar2、-CH2Ar2、3,3-二氟氮杂环丁-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、1-氨基环丙基、1-甲基氨基环丙基和1-二甲基氨基环丙基；R5是氢、C1-C3烷基、氰基甲基、-C(O)CH3或氨基羰基甲基；R5’是氢、C1-C4烷基、环丙基、羟基乙基、甲氧基乙基、-C(O)CH3或-C(O)O(C1-C3)烷基；R6是氢或甲基；R7是氢、氟、氯、甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：LR克恩，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US