一种（R）-3-奎宁醇的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种(R)-3-奎宁醇的制备方法，将醇和3-奎宁酮在碱和手性磺酰胺-钌络合物的作用下，进行反应，制备得到(R)-3-奎宁醇；所述磺酰胺-钌络合物具有式(Ⅰ)所示结构。本发明专利技术以手性磺酰胺-钌络合物为催化剂，将3-奎宁酮不对称转移氢化合成得到(R)-3-奎宁醇。相对于现有技术，本发明专利技术提供的方法制备过程简捷、高效，并且具有很高的转化率，能够得到高对映体选择性和较高收率的产物(R)-3-奎宁醇，具有较好的工业应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药中间体
，尤其涉及一种(R)-3-奎宁醇的制备方法。 
技术介绍
(R)-3-奎宁醇化学名为R-(-)-1-氯杂双环[2.2.2]辛-3-醇，是许多抗胆碱药物的中间体，如索利那新(Solifenacin)和瑞伐托酯(Revatropate)，其分别对于治疗尿失禁和慢性阻塞性肺病有很好的疗效。同时(R)-3-奎宁醇也是一种重要的手性前体，其广泛应用于各种不对称反应中。  目前对于(R)-3-奎宁醇的制备方法有化学法和生物法两类。  化学方法主要分为不对称催化加氢还原法和不对称拆分法。在不对称催化加氢还原法中，以3-奎宁酮为原料，利用各种手性催化剂，以氢气为氢源，将3-奎宁酮还原成(R)-3-奎宁醇；然而该方法由于使用高压氢气因此存在不安全隐患，并且对设备要求也高。在不对称拆分方法中，利用各种手性拆分剂将消旋的3-奎宁醇拆分得到(R)-3-奎宁醇；但该方法最高理论收率只有50％，因此原料利用率不高。  生物法主要利用微生物或酶将3-奎宁酮还原成(R)-3-奎宁醇，或将3-奎宁醇拆分得到(R)-3-奎宁醇。由于生物转化法通常在高度稀释溶液中进行并且需要长时间和繁琐的后处理过程，因此产率和效率低下。 
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种(R)-3-奎宁醇的制备方法，以克服现有技术的不足和缺点。  本专利技术提供了一种(R)-3-奎宁醇的制备方法，包括：  将醇和3-奎宁酮在碱和手性磺酰胺-钌络合物的作用下，进行反应，制备得到(R)-3-奎宁醇；  所述磺酰胺-钌络合物具有式(Ⅰ)所示结构：  其中，R1、R2均为未取代的苯基，或者R1、R2共同组成-(CH2)4-基团；  R3为对甲基苯磺酰基、甲基磺酰基或-SO2NR5R6；  R5和R6独立地选自C1～3的烷基；  选自 所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇或苄醇；  所述碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。  本专利技术公开的制备方法以手性磺酰胺-钌络合物为催化剂，以醇作为氢源，在碱的环境下将3-奎宁酮不对称转移氢化合成得到(R)-3-奎宁醇，其技术方案可表示为如下反应方程式：  本申请所用术语中，Ph指苯基，Ts指对甲基苯磺酰基，Ms指甲基磺酰基，C1-3烷基具体包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。  本专利技术对于采用的原料3-奎宁酮的来源并无要求，可以为一般市售，或将市售3-奎宁酮酸式盐通过酸碱反应转化为3-奎宁酮。  本申请提供的制备方法，以醇作为氢源，其不仅作为氢源提供氢，还是一种反应试剂，同时也是不对称转移氢化反应的优良溶剂。  根据本专利技术的一种实施方式，所述醇优选为异丙醇或异丁醇；更优选为异丙醇。  本申请公开的制备方法，在碱的环境下进行，根据本专利技术的一种实施方式，所述碱优选为氢氧化钾、甲醇钾或叔丁醇钾；更优选为氢氧化钾。  本专利技术对所述醇、碱的来源并无特殊要求，可以为一般市售。  根据本专利技术的一种实施方式，R5和R6优选均为甲基。  根据本专利技术的一种实施方式，  优选为更优选为 根据本专利技术的一种实施方式，所述手性磺酰胺-钌络合物优选具有以下结构式：  更优选式(Ⅰ-1)。  本专利技术优选采用如下具体实施方式：将异丙醇和3-奎宁酮在氢氧化钾和手性磺酰胺-钌络合物(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)或(Ⅰ-3)的作用下，进行反应，制备得到(R)-3-奎宁醇。  本专利技术更优选采用如下具体实施方式：将异丙醇和3-奎宁酮在氢氧化钾和手性磺酰胺-钌络合物(Ⅰ-1)的作用下，进行反应，制备得到(R)-3-奎宁醇。  根据本专利技术的一种实施方式，所述不对称转移氢化反应的温度优选为0℃～30℃，更优选为10℃～20℃；反应时间优选为2h～15h，更优选为10h～15h；所述手性磺酰胺-钌络合物与3-奎宁酮的摩尔比优选为(0.5～1)：100，也即所加入的钌络合物与3-奎宁酮的摩尔比优选为(0.25～0.5)：100。  根据本专利技术的一种实施方式，所述手性磺酰胺-钌络合物由具有式(Ⅱ)所示结构的手性配体和式(Ⅲ)所示结构的钌络合物反应制备得到，  其中，R1、R2均为未取代的苯基，或者R1、R2共同组成-(CH2)4-基团；  R3为对甲基苯磺酰基、甲基磺酰基或-SO2NR5R6；  R5和R6独立地选自C1～3的烷基，优选均为甲基；  选自优选为 所述手性配体优选具有以下具体结构：  其中文名称依次为(1R,2R)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺，N’-[(1R,2R)-2-氨基环己基]-N,N-二甲基磺酰胺，(1R,2R)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-环己二胺。  式(Ⅲ)中，  当为时，  所述钌络合物分别为二氯双苯基钌(II)、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)、二氯双(均三甲基苯基)钌(II)、二氯双(六甲基苯基)钌(II)。  其中二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)简写为[RuCl2(p-cymene)]2，并具有如下结构式：  将上述手性配体(Ⅱ-1)、(Ⅱ-2)、(Ⅱ-3)分别与[RuCl2(p-cymene)]2反应，则分别得到手性磺酰胺-钌络合物(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)及(Ⅰ-3)。  本专利技术对所述手性配体(Ⅱ-1)、(Ⅱ-2)、(Ⅱ-3)的来源并无特殊要求，可以为一般市售。其中，(Ⅱ-2)和(Ⅱ-3)也可以按照以下方法制备：  将手性二胺化合物(1R,2R)-1,2-环己二胺，与N,N-二甲基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或甲基磺酰氯混合、反应得到所述手性配体。所述反应的溶剂优选为二氯甲烷，所述N,N-二甲基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或甲基磺酰氯优选采用滴加的方式与二胺化合物混合，所述滴加的温度优选为0℃；所述反应的温度优选为室温。反应结束后，对产物进行提纯，优选的，对反应体系进行减压蒸馏，将浓缩后的产物进行柱层析，所述柱层析的洗脱剂优选采用二氯甲烷和甲醇的混合溶液，或者二氯甲烷和异丙醇的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(R)‑3‑奎宁醇的制备方法，包括：将醇和3‑奎宁酮在碱和手性磺酰胺‑钌络合物的作用下，进行反应，制备得到(R)‑3‑奎宁醇；所述磺酰胺‑钌络合物具有式(Ⅰ)所示结构：其中，R1、R2均为未取代的苯基，或者R1、R2共同组成‑(CH2)4‑基团；R3为对甲基苯磺酰基、甲基磺酰基或‑SO2NR5R6；R5和R6独立地选自C1～3的烷基；选自所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇或苄醇；所述碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。

【技术特征摘要】
1.一种(R)-3-奎宁醇的制备方法，包括：
将醇和3-奎宁酮在碱和手性磺酰胺-钌络合物的作用下，进行反应，制备
得到(R)-3-奎宁醇；
所述磺酰胺-钌络合物具有式(Ⅰ)所示结构：
其中，R1、R2均为未取代的苯基，或者R1、R2共同组成-(CH2)4-基团；
R3为对甲基苯磺酰基、甲基磺酰基或-SO2NR5R6；
R5和R6独立地选自C1～3的烷基；
选自 所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇或苄醇；
所述碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠
或叔丁醇钾。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇选自异丙醇或异丁
醇。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述醇是异丙醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钾、甲
醇钾或叔丁醇钾。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述碱是氢氧化钾。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R5和R6均为甲基。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述
选自 8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，
所述是 9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性磺酰胺-钌络合物
具有以下具体结构：

【专利技术属性】
技术研发人员：商永严，唐丹，郑国荣，金积松，王昭，赵立强，吕萍，
申请(专利权)人：埃斯特维华义制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33