一种莫达非尼的合成方法技术

本发明专利技术涉及有机化学合成领域，尤其涉及一种莫达非尼的合成方法，所述方法包括以下步骤：二苯甲酮与硼氢化钾经还原反应得到二苯甲醇；在三氟乙酸作催化剂的条件下，所述二苯甲醇与巯基乙酸经取代反应得到二苯甲基硫代乙酸；所述二苯甲基硫代乙酸与氯化亚砜经酰氯化反应得到二苯甲基硫代乙酰氯；所述二苯甲基硫代乙酰氯与氨水经酰胺化反应得到二苯甲基硫代乙酰胺；所述二苯甲基硫代乙酰胺在氧化体系下经氧化反应得到莫达非尼。本发明专利技术有益效果：本发明专利技术方法的取代反应中使用常用有机溶剂中加入酸作为催化剂，提高了酸的利用度；氧化反应中采用无机盐作为氧化剂或者催化剂，反应在室温下就很容易进行，操作十分简便，反应时间短并且收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学合成领域，尤其涉及一种莫达非尼的合成方法。
技术介绍
莫达非尼，英文名modafinil，商品名Provigil，是一种非苯丙胺类的新型中枢神经兴奋药物。它的化学名为2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺，分子式为C15H15N02S，相对分子质量为273.4，其化学结构式如下： 莫达非尼(modafinil) 莫达非尼主要用于治疗发作性嗜睡症和原发性嗜睡症，也常被用于军事作业中以保持清醒状态。莫达非尼具有类似于拟交感神经类药物的促醒作用，但是它在体内并不和睡眠清醒调节受体相结合，也不会抑制单胺氧化酶或者磷酸二酯酶的活性。该药不会产生镇静激动和欣快感，不会影响正常睡眠，长期用药不会造成药物依赖倾向，即使突然停止用药也不会产生依赖，无成瘾现象。该药相此于当前临床应用较广的兴奋药物来看其副作用较少。 莫达非尼是由法国Lafon公司实验室开发合成的。1979年，法国Lafon公司在美国专利US4177290A中率先报道了关于莫达非尼的合成路线，该路线以二苯甲醇为起始原料，先与硫脲反应生成硫醇，再与氯乙酸反应生成二苯甲基硫代乙酸，之后与二氯亚砜反应得到二苯甲基硫代乙酰氯，接着与氨水反应生成二苯甲基硫代乙酰胺，最后经过双氧水氧化得到莫达非尼。 除了上述方法外，该专利中还提到了另一种合成路线，前两步同上，得到二苯甲基硫代乙酸，之后利用双氧水进行氧化，得到二苯甲基亚硫酰基乙酸，然后在碱性条件下，与硫酸二甲酯反应，生成二苯甲基亚硫酰基乙酸甲酯，最后与氨气反应，生成莫达非尼，这种方法的缺点是使用了有剧毒的硫酸二甲酯。 1999年，穆报春等人(中国药物化学杂志，1999年第9卷第2期，132-139页)，以二苯氯甲烷为起始原料，与巯基乙酸乙酯反应，生成二苯甲基硫代乙酸乙酯，再通入氨气生成二苯甲基硫代乙酰胺，最后经过双氧水氧化生成莫达非尼，这种方法操作较为简便，步骤相对前几种方法少。 2001年，姚斌、刘超美(第二军医大学学报，2001年第22卷第3期，293-294页)报道了一种以二苯甲醇为起始原料，最终合成莫达非尼的方法。这种合成路线与1979年Lafon公司提供的第一种方法很类似，但是在合成二苯基甲基硫代乙酸的方法有所区别：本法采用二苯甲醇与巯基乙酸一步反应即生成二苯基甲基硫代乙酸，而Lafon公司采用二苯甲醇与硫脲，氯乙酸两步反应生成该化合物。再有，在由二苯甲基硫代乙酸生成二苯甲基硫代乙酰氯，进而与氨水反应生成二苯甲基硫代乙酰胺的两个步骤中，中间未经分离直接获得二苯甲基硫代乙酰胺，简化了工艺和步骤，且改用浓度较低的H2O2(20％)进行氧化。 2003年，方玉春，褚世栋(青岛海洋大学学报，2003年第33卷第4期，537-539页)改进了合成工艺，在和成二苯甲基硫代乙酸的过程中，采用Fe(NO3)3·9H2O这种lewis酸进行催化，使起始原料二苯甲醇的羟基活化，从而与巯基乙酸反应生成二苯甲基硫代乙酸，再有，在最后氧化的过程中，该法用丙酮做溶剂。经笔者实验，该法无法获得最终产物。因此，这种方法有待商榷。 2003年，在美国专利US6649796B2中，给出了一种合成二苯甲基硫代乙酰胺的方法，它是采用二苯甲醇与硫脲，在氢卤酸(以氢溴酸为例)中进行反应，生成一种脲的溴酸盐，之后与卤代乙酰胺反应直接生成二苯甲基硫代乙酰胺，最后通过用双氧水进行氧化得到莫达非尼。这种方法将脲的溴酸盐直接转变成酰胺，避免使用了腐蚀性的二氯亚砜和氨水。 2005年，在美国专利US6849120B2中，介绍了一种将二苯甲基硫代乙酰胺氧化为莫达非尼的方法。这种方法是以有机溶剂(可以是异丙醇，叔丁醇等)为介质，双氧水为氧化剂，以无机酸和醇(或相转移催化剂)的混合溶液为催化剂进行氧化的。这种氧化方法可以有效减少氧化过程中由于过度氧化导致的砜的产生。 以上所述方法最后一步-氧化二苯甲基硫代乙酰胺制备莫达非尼的反应中，都采用了有机化学合成中使用较为广泛的双氧水作为氧化剂，反应条件基本都是在40℃下过夜反应，反应收率为73％左右，且反应时间过长。本申请发明人上述方法中二苯甲基硫代乙酰胺很容易被过度氧化成砜，产生杂质，影响反应收率。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种原料廉价易得，成本低，操作简单的莫达非尼的合成方法。 本专利技术的技术方案为提供一种莫达非尼的合成方法，包括以下步骤： (1)二苯甲酮与硼氢化钾经还原反应得到二苯甲醇； (2)在三氟乙酸作催化剂的条件下，所述二苯甲醇与巯基乙酸经取代反应得到二苯甲基硫代乙酸； (3)所述二苯甲基硫代乙酸与氯化亚砜经酰氯化反应得到二苯甲基硫代乙酰氯； (4)所述二苯甲基硫代乙酰氯与氨水经酰胺化反应得到二苯甲基硫代乙酰胺； (5)所述二苯甲基硫代乙酰胺在氧化体系下经氧化反应得到莫达非尼。 优选的，上述的莫达非尼的合成方法中，所述步骤(1)中的二苯甲酮与硼氢化钾的摩尔此为1∶0.5，所述还原反应中所用溶剂为甲醇，反应温度为20-25度，反应时间为1-1.5小时。 优选的，上述的莫达非尼的合成方法中，所述步骤(2)中二苯甲醇与催化剂三氟乙酸的摩尔此为1∶0.7，所述取代反应中所用溶剂为甲苯，反应温度为20-25度，反应时间为1-12小时。 优选的，上述的莫达非尼的合成方法中，所述步骤(3)中的酰氯化反应中所用溶剂为甲苯，所述酰氯化反应的反应温度为加热至回流，反应时间为40-60分钟。 优选的，上述的莫达非尼的合成方法中，所述步骤(4)中的酰胺化反应中所用溶剂为乙酸乙酯和浓氨水的水溶液两相溶剂，所述酰胺化反应的反应温度为20-25度，反应时间为20-60分钟。 优选的，上述的莫达非尼的合成方法中，所述步骤(5)中的氧化体系为下列氧化体系中的一种： 氧化体系一：在钨酸钠作催化剂的条件下，二苯甲基硫代乙酰胺和双氧水经氧化反应得到莫达非尼； 氧化体系二：二苯甲基硫代乙酰胺和过硼酸钠经氧化反应得到莫达非尼； 氧化体系三：二苯甲基硫代乙酰胺和过一硫酸氢钾复合盐经氧化反应得到莫达非尼。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种莫达非尼的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）二苯甲酮与硼氢化钾经还原反应得到二苯甲醇；（2）在三氟乙酸作催化剂的条件下，所述二苯甲醇与巯基乙酸经取代反应得到二苯甲基硫代乙酸；（3）所述二苯甲基硫代乙酸与氯化亚砜经酰氯化反应得到二苯甲基硫代乙酰氯；（4）所述二苯甲基硫代乙酰氯与氨水经酰胺化反应得到二苯甲基硫代乙酰胺；（5）所述二苯甲基硫代乙酰胺在氧化体系下经氧化反应得到莫达非尼。

【技术特征摘要】
1.一种莫达非尼的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）二苯甲酮与硼氢化钾经还原反应得到二苯甲醇；
（2）在三氟乙酸作催化剂的条件下，所述二苯甲醇与巯基乙酸经取代反应得到二苯甲基硫代乙酸；
（3）所述二苯甲基硫代乙酸与氯化亚砜经酰氯化反应得到二苯甲基硫代乙酰氯；
（4）所述二苯甲基硫代乙酰氯与氨水经酰胺化反应得到二苯甲基硫代乙酰胺；
（5）所述二苯甲基硫代乙酰胺在氧化体系下经氧化反应得到莫达非尼。
2.根据权利要求1中所述的莫达非尼的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中的二苯甲酮与硼氢化钾的摩尔比为1：0.5，所述还原反应中所用溶剂为甲醇，反应温度为20-25度，反应时间为1-1.5小时。
3.根据权利要求1所述的莫达非尼的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中二苯甲醇与催化剂三氟乙酸的摩尔比为1：0.7，所述取代反应中所用溶剂为甲苯，反应温度为20-25度，反应时间为1-12小时。
4.根据权利要求1所述的莫达非尼的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中的酰氯化反应中所用溶剂为甲苯，所述酰氯化反应的反应温度为加热至回流，反应时间为40-60分钟。
5.根据权利要求1所述的莫达非尼的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）的酰胺化反应中所用溶剂为乙酸乙酯和浓氨水的水溶液两相溶剂，所述酰胺化反应的反应温度为20-25度，...

【专利技术属性】
技术研发人员：付炳儒，李金岭，姜申德，
申请(专利权)人：河北康泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13