右佐匹克隆微晶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了右佐匹克隆微晶及其制备方法。该制备方法包括如下步骤：（1）将右佐匹克隆溶解于含酸化剂的酸性溶液中得到含药溶液；或者；将右佐匹克隆的水溶性盐溶解于水中得到含药溶液；其中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为溶剂A和/或水；所述的溶剂A为能与水任意比例混溶的有机溶剂；（2）在搅拌条件下，将上述的含药溶液中加入碱化剂即可。该方法制得的右佐匹克隆微晶没有有机溶剂残留，微晶的粒径和粒径分布可控，产品无需进一步粉碎、可直接用于制备药物制剂，使制得的药物制剂产品的溶出度和含量均匀度提高，有助于提高生物利用度并减小了个体差异。

【技术实现步骤摘要】
右佐匹克隆微晶及其制备方法
本专利技术属于药物化学领域，特别涉及一种右佐匹克隆微晶及其制备方法。
技术介绍
现代社会存在比较严重的睡眠障碍问题，全球有近1/4的人受到失眠困扰，失眠的发生随着年龄增大而增加，有50%以上的老年人都抱怨易醒和早醒，失眠及其治疗越来越受到人们的关注。右佐匹克隆（Eszopiclone）是佐匹克隆（zopiclone）的单一异构体，由美国Sepracor公司开发的快速短效非苯二氮卓类镇静安眠药。2005年右佐匹克隆在美国上市，当时已完成的临床试验涉及2000多人，用于短期及慢性失眠的治疗，临床前及临床研究表明右佐匹克隆对苯二氮唑受体的亲和力是左佐匹克隆的50倍，右佐匹克隆的LD50为1500mg/kg，左旋体为300mg/kg，而消旋体为850mg/kg。右佐匹克隆具有疗效强、毒性低等优势。右佐匹克隆制剂为个体化给药，成年人推荐起始剂量为入睡前2mg，而3mg可以更有效的延长睡眠时间。右佐匹克隆和佐匹克隆属于水难溶性药物，在制备右佐匹克隆或佐匹克隆（称为药物）的固体制剂时需要将药物粉碎和过筛到一定的细度，以保证固体制剂的溶出度和含量均匀度。目前，一般采用机械粉碎和过筛的方法来减小药物粒径。US20030119841公开了以佐匹克隆为原料制备右佐匹克隆的方法。先制得右佐匹克隆D-苹果酸盐，加热右佐匹克隆D-苹果酸盐、水和乙酸乙酯混合液，加入碳酸钾中和后继续加热，使右佐匹克隆溶于乙酸乙酯层，经浓缩、冷却、过滤、洗涤和干燥后得到右佐匹克隆。该方法是产业化生产右佐匹克隆的主要方法之一，由于最后从有机溶剂中结晶，产品存在有机溶剂残留的缺陷，并且得到的右佐匹克隆粒径较大，在进一步制备药物制剂时还需要进一步粉碎以减小药物粒径。CN101426794公开了一种采用多种有机溶剂进行结晶，制备低有机溶剂残留的右佐匹克隆A晶型的方法。CN102232953公开了一种含有右佐匹克隆组合物的预混方法及辅料配方，将过筛后50～250微米粒径的右佐匹克隆与糊精等量递加进行混合，过120目筛分散3次，以获得具有高溶出度及含量均匀度的药物组合物，按照本领域常规理解该专利技术中的右佐匹克隆一般通过机械粉碎获得。由于该类药物的活性比较高，吸入较低剂量的药物粉末即可快速产生催眠效果，在进行机械粉碎和过筛处理时，极易发生吸入药物粉末致操作人员快速催眠的不良反应，引发安全事故。在进行机械粉碎和过筛处理时还会产生粉尘多、污染环境和损耗大等诸多问题。另外，由于在合成该药物的最后结晶阶段都使用了各种有机溶剂，普遍存在有机溶剂残留问题，需要采取各种措施去除有机溶剂残留，否则会影响药品质量并涉及用药安全。因此，有必要研究能克服上述缺陷的制备右佐匹克隆药物微晶的方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术中为减小右佐匹克隆药物粒径而需要进行机械粉碎和过筛处理会造成操作人员快速催眠的不良反应，以及现有制备方法存在有机溶剂残留而影响药品安全等的缺陷，而提供了一种右佐匹克隆微晶及其制备方法，该方法制得的右佐匹克隆微晶没有有机溶剂残留，微晶的粒径和粒径分布可控，产品无需进一步粉碎、可直接用于制备药物制剂，进一步使制得的药物制剂产品的溶出度和含量均匀度提高，有助于提高生物利用度并减小了个体差异。本专利技术人经过大量的实验研究，本专利技术人意外发现使用“酸-碱溶析微晶法”制备右佐匹克隆，可以直接制得右佐匹克隆的微晶，制得的产品粒径和粒径分布可控，无需粉碎而特别适合直接制备相应的药物制剂，可使制得的药物制剂产品的溶出度和含量均匀度提高。进一步地，本专利技术人还惊奇地发现在制备过程中添加一定的助剂，结合一定的工艺步骤和相关工艺条件，可进一步调节制得的右佐匹克隆微晶的表面性质，以实现更好的技术效果。最终本专利技术通过下述技术方案解决上述技术问题。本专利技术的右佐匹克隆微晶的制备方法包括如下步骤：（1）将右佐匹克隆溶解于含酸化剂的酸性溶液中得到含药溶液；或者；将右佐匹克隆的水溶性盐溶解于水中得到含药溶液；其中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为溶剂A和/或水；所述的溶剂A为能与水任意比例混溶的有机溶剂；（2）在搅拌条件下，将上述的含药溶液中加入碱化剂即可。本专利技术中，所述的右佐匹克隆为本领域常规所说的右佐匹克隆，可为各种晶型或无定形态。本专利技术中，用于溶解所述的右佐匹克隆的水溶性盐的水的用量，以至少能使药物完全溶解于水中为准，一般为右佐匹克隆的水溶性盐质量的50倍以下，较佳的为30倍以下，更佳的为15倍以下。本专利技术中，所述的右佐匹克隆的水溶性盐为本领域常规的所说的右佐匹克隆的水溶性盐，较佳的为右佐匹克隆盐酸盐和/或右佐匹克隆D-有机酸盐。其中，所述的右佐匹克隆D-有机酸盐较佳的为右佐匹克隆D-苹果酸盐。本专利技术中，所述的右佐匹克隆D-苹果酸盐优选使用在合成右佐匹克隆过程中产生的中间体右佐匹克隆D-苹果酸盐，较佳的由下述方法制得：按照US20030119841公开的方法制备右佐匹克隆D-苹果酸盐，以佐匹克隆和D-苹果酸为原料制备右佐匹克隆D-苹果酸盐。本专利技术中，所述的酸化剂是指能使药物完全溶解于含酸化剂的溶液中或是与药物成盐后能使之溶于水的酸性物质。根据本领域的常识，所述的酸化剂应为药学上可以被接受的，且与药物相配伍的酸性物质。其中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的酸化剂可选自各种酸，例如无机强酸、无机中强酸或有机弱酸，较佳的为苹果酸、盐酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸和醋酸中的一种或多种，更佳的为苹果酸、枸橼酸、盐酸和酒石酸中的一种或多种，最佳为苹果酸。本专利技术中，所述的酸化剂的量至少为能使药物完全溶解的最小量，较佳的为该最小量的1～1.2倍，更佳的为1～1.05倍。可溶解药物酸化剂的量与诸多因素有关，如酸化剂种类、酸化剂中可与药物的碱性中心相结合的氢离子数、溶剂量、以及在溶解过程的体系条件（如温度、配制方法）等等。其中，所述的碱性中心是指右佐匹克隆中可与酸化剂分子中氢离子结合的基团或部位。因此，上述最小量是指在同一溶剂和含药酸性液配置条件下，某种酸化剂可将药物完全溶解的最小量。通过简单的常规方法即可确定该最小量：在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，采用逐渐增大该酸化剂的用量溶解右佐匹克隆，刚好完全溶解时，即为最小量。本专利技术人经大量实验摸索得出，具体而言，酸化剂与右佐匹克隆的摩尔比值一般为0.8～1.5，较佳的为0.9～1.2。本专利技术中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂特别优选水，使产品中没有有机溶剂残留而提高了用药安全性。所述的有机溶剂较佳地为药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、丙二醇、丙三醇和乙二醇中的一种或多种，优选乙醇。水与溶剂A的混合液中，溶剂A的用量可任意选择。所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂的量以至少能使药物完全溶解于含酸化剂的溶液中为准，一般为右佐匹克隆质量的50倍以下，较佳的为30倍以下，更佳的为15倍以下。本专利技术中，所述的碱化剂是指能在体系中发生中和反应而使药物形成游离状态并从水中析出的物质。例如无机强碱（如氢氧化钠），弱酸强碱盐（如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾等等），以及有机弱酸的共轭碱（如枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠和醋酸钠等）。根据本领域的常识，所述的碱化剂应为药学上可以接受并与药物相配伍的碱性物质。所述的碱化剂可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种右佐匹克隆微晶的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：（1）将右佐匹克隆溶解于含酸化剂的酸性溶液中得到含药溶液；或者；将右佐匹克隆的水溶性盐溶解于水中得到含药溶液；其中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为溶剂A和/或水；所述的溶剂A为能与水任意比例混溶的有机溶剂；（2）在搅拌条件下，将上述的含药溶液中加入碱化剂即可。

【技术特征摘要】
1.一种右佐匹克隆微晶的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：(1)将右佐匹克隆溶解于含酸化剂的酸性溶液中得到含药溶液；或者；将右佐匹克隆的水溶性盐溶解于水中得到含药溶液；其中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为溶剂A和/或水；所述的溶剂A为乙醇、丙二醇、丙三醇和乙二醇中的一种或多种；所述的右佐匹克隆的水溶性盐为右佐匹克隆盐酸盐和/或右佐匹克隆D-苹果酸盐；(2)在搅拌条件下，将上述的含药溶液中加入碱化剂即可；所述的搅拌的条件为线速度50～150米/分钟；所述的碱化剂为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠和醋酸钠中的一种或多种；所述的碱化剂为将碱化剂溶解于水后使用；所述的碱化剂的水溶液浓度为1％～30％，所述的百分比为碱化剂占碱化剂的水溶液总量的质量百分比；当含药溶液为右佐匹克隆溶解于含酸化剂的酸性溶液中得到时，所述的酸化剂和碱化剂的组合为下述任一组：酸化剂为盐酸，碱化剂为氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠；其中，碱化剂与盐酸的摩尔比为0.95～1.2；酸化剂为苹果酸，碱化剂为碳酸钾或碳酸钠；其中，碳酸钾或碳酸钠与苹果酸的摩尔比为0.95～1.2；酸化剂为苹果酸，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠；其中，氢氧化钠和碳酸钠与苹果酸的摩尔比为0.95～1.2；酸化剂为苹果酸或酒石酸，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钾；其中，碱化剂与酸化剂的摩尔比为1.0～1.20；酸化剂为枸橼酸，碱化剂为枸橼酸钠；其中，碱化剂与酸化剂的摩尔比为1.0～1.20；当含药溶液为右佐匹克隆的水溶性盐溶解于水中得到时，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠的组合、碳酸钾或碳酸钠，其中，所述的碱化剂与右佐匹克隆的水溶性盐的摩尔比为0.95～1.2。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸化剂的量为使右佐匹克隆完全溶解的最小量的1～1.2倍；酸化剂与右佐匹克隆的摩尔比值为0.8～1.5；用于溶解所述的右佐匹克隆的水溶性盐的水的用量为右佐匹克隆的水溶性盐质量的50倍以下。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的酸化剂的量为使右佐匹克隆完全溶解的最小量的1～1.05倍；和/或，所述的酸化剂与右佐匹克隆的摩尔比值为0.9～1.2；和/或，所述的用于溶解所述的右佐匹克隆的水溶性盐的水的用量为右佐匹克隆的水溶性盐质量的30倍以下。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的用于溶解所述的右佐匹克隆的水溶性盐的水的用量为右佐匹克隆的水溶性盐质量的15倍以下。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂的量为右佐匹克隆质量的50倍以下。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂的量为右佐匹克隆质量的30倍以下。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂的量为右佐匹克隆质量的15倍以下。8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱化剂为碳酸钾与碳酸氢钾、氢氧化钠与苹果酸钠、氢氧化钠与碳酸钾、或者，氢氧化钠与枸橼酸钠。9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当含药溶液为右佐匹克隆溶解于含酸化剂的酸性溶液中得到时，所述的酸化剂和碱化剂的组合为下述任一组：酸化剂为盐酸，碱化剂为氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠；其中，碱化剂与盐酸的摩尔为0.99～1.1；酸化剂为苹果酸，碱化剂为碳酸钾或碳酸钠；其中，碳酸钾或碳酸钠与苹果酸的摩尔比为0.99～...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅麟勇，郑斯骥，徐良，丁云晖，黄和清，
申请(专利权)人：上海中西制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31