渗透活性阴道递送系统技术方案

本发明专利技术涉及药物递送系统领域。更特别地，本发明专利技术涉及渗透活性阴道内递送系统，其用于治疗活性物质向阴道腔的控制释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】渗透活性阴道递送系统本专利技术涉及药物递送系统领域。更特别地，本专利技术涉及渗透活性阴道递送系统，其用于治疗活性物质向阴道腔的控制释放。专利技术背景阴道环为用于一种或多种药学活性物质在女性阴道区域中的局部或全身释放的受关注的医疗装置形式。所述系统适于由女性自行施用及自行移除。扩散控制系统是成功的，并且广泛描述于文献中。在含有呈溶解形式的活性物质的阴道环中，活性物质的释放主要根据Fick第一扩散定律而进行。在含有悬浮的未溶解活性物质的系统中，Higuchi方程决定物质随时间的传输：其中Mt为在时间t内释放的活性物质的量，D为活性物质通过聚合物的扩散系数，C0为载体基质中药物的总浓度，Cs为聚合物中药物的溶解度，且A为物质扩散通过的面积。当用于溶解时，Fick定律可如下表示其中D为扩散系数，A为表面积，Cs为聚合物中药物的溶解度，Cb为药物在体积中的浓度，且h为扩散层的厚度。若Cb远小于Cs，则我们得到所谓的“漏槽状态(sinkcondition)”，且方程简化为Fick定律表明横跨表面的给定方向中的扩散速率与浓度梯度成正比，即浓度梯度越陡峭，则扩散速率越快。扩散速率与表面积成正比，即进行扩散通过的膜的表面积越大，则扩散速率越快。这是限制细胞尺寸的因素之一。最后，扩散速率与距离成反比，即扩散速率随距离而快速减小。因此，扩散仅在短距离内有效。在两种情况下，每单位时间内高速的活性物质释放需要以下条件中的至少一个：-大的系统表面-活性物质的高扩散系数-系统表面与施用部位之间的高浓度梯度由于扩散率不同，可以在扩散控制系统中限制每单位时间内某些药学活性物质通过聚合物的释放速率。例如，相对水溶性药物或分子尺寸/分子体积/分子量过大的药物在聚合物材料中的溶解度可能不足以允许充足的药物释放。已描述若干用于实现相对亲水性物质、水溶性药物或大分子药剂在治疗浓度下的释放的策略。可将聚合物材料改性以增加亲水性物质在疏水性聚合物中的溶解度。在基质系统中，可以非常高的浓度(高于20％w/w)负载药物物质。在此类系统中，药物物质分布于整个装置。至少在施用后的初期，药物物质在环装置表面上的高负载与利用度的组合产生相对高的释放速率。然而，将强效且昂贵的治疗性大分子或水溶性药物以这样的高负载掺入基质环中并不划算。因为释放自装置表面发生，所以基质环的主要部分内的大部分药物物质可能永远不会释放，而会残留于环的主要部分内。可将水溶性释放增强剂掺入基质环中，以使吸入环中的水/流体促进所掺入的水溶性或大分子药剂的释放。然而，需要高负载的水溶性释放增强剂以显著提高药物物质的释放速率。此外，装置内水溶性释放增强剂的后续水/流体吸收可能引起装置过度溶胀和膨胀，以使其原始形状和尺寸不再得到保持。此类溶胀和膨胀会对阴道壁造成过大压力，使装置不适于使用。已由可皮下植入装置获得水溶性或大分子药剂的持续释放，其中将水溶性药物或大分子及水溶性释放增强剂掺入硅酮弹性体核中，该硅酮弹性体核部分被聚合物鞘所包封，以使含有药物物质及释放增强剂的核的末端暴露于外部环境(M.Kajihara等人，J.Cont.ReI.66(2000)49-61；M.Kajihara等人，J.Cont.ReI.73(2001)279-291；J.M.Kemp等人，Vaccine20(2002)1089-1098；S.A.Lofthouse等人，Vaccine20(2002)1725-1732；M.Maeda等人，J.Cont.ReI.84(2002)15-25；H.Maeda等人，Int'l.J.Pharm.261(2003)9-19；M.Kajihara等人，Chem.Pharm.Bull.51(2003)15-19；H.Maeda等人，J.Cont.ReI.90(2003)59-70)。通过将周围介质或体液吸入核中，然后溶解和移除水溶性释放增强剂并同时溶解和释放药物物质，从而实现药物物质的释放。从阴道给药药物物质的角度，特别研发的用于植入组织中的装置由于其构造尺寸和形状而不太可能保留于阴道内。Warner-Chilcott的国际专利申请WO2009003125涉及包含疏水性载体材料的阴道内药物递送装置，该载体材料具有至少一个通道，其限定至少一个朝向所述装置主体外部的开口。该至少一个通道适于接收至少一个含有药物的插入物，所述插入物能够释放药学有效量的至少一种适于阴道内给药的药物且含有约1％至约70％的至少一种水溶性释放增强剂。该药物及水溶性释放增强剂分散于插入载体材料中，该插入载体材料可与疏水性载体材料相同或不同。当使用所述阴道内药物递送装置时，在所述装置主体的外部上暴露至少一个含有药物的插入物。渗透活性系统代表了扩散受控的活性物质释放系统的替代方案。例如，Alza的US4765989涉及渗透装置，其包含包围隔室的壁，所述隔室包括：包含有益药剂和渗透聚合物(osmopolymer)以及任选存在的渗透剂(osmagent)的第一渗透性组合物，所述组合物与(2)包含渗透聚合物和任选存在的渗透剂的第二组合物呈接触排列。至少一个通过该壁的通道将渗透装置的外部与包含有益药剂的第一渗透性组合物连接，以从渗透装置递送有益药剂。渗透装置优选用于递送(3)由于其溶解度而难以在控制速率下以已知量从渗透分配系统递送的有益药剂，以及用于递送(4)治疗活性极高且在控制速率下从渗透分配系统以少量而分配的有益药剂。早在1974年，ALZACorp.的Theeuwes和Higuchi已在US3,845,770中基本上描述了渗透活性系统(尤其用于阴道使用)，但据本专利技术人所知，这些系统未经商业开发。相反，已开发了用于口服和肠胃使用的渗透系统。专利技术目的本专利技术的一个目的是提供渗透活性阴道递送系统，其主体包含-至少一个隔室，其包含一种或多种治疗活性物质的组合物-至少一个隔室，其与所述包含一种或多种治疗活性物质的隔室相同或不同，其包含渗透性组合物，所述渗透性组合物能够与水和/或水性生物流体相互作用以产生相对于外部流体的浓度梯度或者能够溶胀或膨胀以产生渗透压-至少一个通道，其从所述包含一种或多种治疗活性物质的组合物的隔室延伸至所述主体的外表面，以及-任选存在的一个或多个膜，其各自覆盖至少一部分所述递送系统，其中所述膜由聚合物组合物制成，所述聚合物组合物对阴道腔中存在的水或外部水性流体是可渗透通过的，但对所述系统内的组合物是不可渗透的。本专利技术的另一目的是提供渗透活性阴道递送系统，其能够在相对长的时间(例如数天或数周，包括1-7天、1-14天或1-28天或更长时间)内释放药学有效量的至少一种适于阴道内给药的治疗活性物质，由此降低给药频率。如本文所用，术语“药学有效量”是指引起期望的预防性或治疗性结果所需的药物量。因此，本专利技术的一个目的是提供渗透活性阴道递送系统，其用于在延长时间段向动物特别是人类的阴道腔控制递送有益药剂。使用者能够将递送系统暂时且短期地自阴道区域移除，以使在移除时不会从系统释放显著量的活性物质，但在系统重新插入阴道区域后不久即可仍释放活性物质。令人惊讶地，所有这些目的均仅通过选择本专利技术的渗透活性系统而得以实现。附图说明图1例示包含两个隔室的阴道递送系统，其处于阴道使用前的状态。包含治疗活性物质的组合物(1)位于隔室(2)中。本文档来自技高网...

【技术保护点】
渗透活性阴道递送系统，其主体包含‑至少一个隔室，其包含一种或多种治疗活性物质的组合物‑至少一个隔室，其与所述包含一种或多种治疗活性物质的隔室相同或不同，其包含渗透性组合物，所述渗透性组合物能够与水和水性生物流体相互作用以产生相对于外部流体的浓度梯度或者能够溶胀或膨胀以产生渗透压，以及‑至少一个通道，其从所述包含一种或多种治疗活性物质的组合物的隔室延伸至所述主体的外表面。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.01 FI 201160731.渗透活性阴道递送系统，其主体包含：-至少一个隔室，其包含一种或多种治疗活性物质的组合物，-至少一个隔室，其与所述包含一种或多种治疗活性物质的隔室相同，其包含渗透性组合物，所述渗透性组合物能够与水和水性生物流体相互作用以产生相对于外部流体的浓度梯度或者能够溶胀或膨胀以产生渗透压，以及-至少一个通道，其从所述包含一种或多种治疗活性物质的组合物的隔室延伸至所述主体的外表面，其中所述治疗活性物质的组合物和所述渗透性组合物位于同一隔室中。2.如权利要求1所述的渗透活性阴道递送系统，其中所述递送系统的主体包含聚合物组合物，所述聚合物组合物对阴道腔中存在的水或外部水性流体是可渗透通过的，但对所述系统内的所述组合物是不可渗透的。3.如权利要求1所述的渗透活性阴道递送系统，其中至少一部分所述递送系统被由聚合物组合物制成的膜覆盖，所述聚合物组合物对阴道腔中存在的水或外部水性流体是可渗透通过的，但对系统内的所述组合物是不可渗透的。4.如权利要求3所述的渗透活性阴道递送系统，其中所述膜呈管状聚合物片段的形...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·布拉赫特，M·阿霍拉，H·尤卡赖宁，P·科特梭，H·吕蒂凯宁，M·斯托尔特，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：芬兰;FI