本发明专利技术提供了一种劳丹宁的合成方法，本方法以3-羟基,4-甲氧基苯乙酸和3,4-二甲氧基苯乙胺和为起始原料，分别经过酸胺缩合得到中间体I、用三氯氧磷脱水成中间体II、中间体II的还原进而甲基化（一锅反应）三步反应，总收率为32%。本发明专利技术具有操作简单，原料易得，反应时间短，反应收率高等特点。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供了一种劳丹宁的合成方法，本方法以3-羟基,4-甲氧基苯乙酸和3,4-二甲氧基苯乙胺和为起始原料，分别经过酸胺缩合得到中间体I、用三氯氧磷脱水成中间体II、中间体II的还原进而甲基化（一锅反应）三步反应，总收率为32%。本专利技术具有操作简单，原料易得，反应时间短，反应收率高等特点。【专利说明】
本专利技术涉及一种劳丹宁的制备方法。
技术介绍
近年来毒品问题在世界范围内日趋严重，对社会造成极大的危害。海洛因是最常见的毒品种类之一，鸦片(Papaver somniferum)是制备海洛因的起始原料,鸦片中含有多种常量和痕量生物碱，这些生物碱是区分不同地域的鸦片样品的主要手段之一。劳丹宁(laudanine)、可旦民碱(codamine)是鸦片中的重要的痕量生物碱,它们的分子式均为C2tlH25NO4,在缺少对对照品或标准品的情况下很难确定两个化合物在液相色谱上的保留时间。目前市场很难买到劳丹宁的对照品或标准品，因此合成劳丹宁对于确定其在液相上的保留时间，以及实现不同地域鸦片样品的区分具有十分重要的意义。目 前，已知文献报道的合成劳丹宁的方法主要有三种，第一种(Polish Journalof Chemistry, 68(12)，2665-70; 1994)方法，如果算上中间体的合成(Tetrahedron,42(24)，6669-72; 1986 ;0rganic Letters, 8(1)，143-146; 2006 ；W02012081031, 21Jun 2012 ；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(19)， 5934-5938; 2011)的话，总共需要五到七步反应，其中涉及到1，3- 二巯基丙二醇对醛基的保护，以及兰尼镍对它的脱保护，还涉及到具有危险性的丁基锂的使用，而且总收率并不尽人意(〈30%)。第二种方法(Journalof Natural Products, 70 (11), 1771-1778; 2007),是使用氢溴酸对DL-劳丹素进行去甲基化，进而得到劳丹宁，该方法的主要缺点是得到8八个异构体，具有很高的分离难度。第三种方法(IndianJournal of Chemistry, Section B: OrganicChemistry Including Medicinal Chemistry, 25B(10), 1027-30; 1986 ；Chemical &Pharmaceutical Bulletin, 34(5)，1946-9; 1986)的缺点也很明显，收率极低，操作繁琐。
技术实现思路
除非另外指出，本专利技术中的术语均根据其在所属领域中常规的用法来使用，并且化学品均来自市场上常规的厂商购得或现有技术中的方法制备。如本文所使用的，术语“室温”是指20_30°C。本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种稳定、简单、原料易得且高效制备劳丹宁的方法。一方面，本专利技术提供了一种制备劳丹宁的方法，所述方法包括以下步骤: I)将3-羟基，4-甲氧基苯乙酸和3，4- 二甲氧基苯乙胺以及缩合剂加入到吡啶中，然后在室温下搅拌6-18小时，得到反应产物；向所述反应产物中加入乙酸乙酯并分别加入氯化铵水溶液和NaCl水溶液以进行萃取得到有机相，将所述有机相用无水硫酸钠干燥后，去除乙酸乙酯即得到中间体I ;2)将中间体I加入到甲苯中，然后加入三氯氧磷，得到反应液；将所述反应液加热到80-110°C，搅拌2-3小时，去除甲苯和多余的三氯氧磷，加入冰水混合物，用碳酸钠水溶液调PH值到8-9，得到反应产物；然后用乙酸乙酯对所述反应产物进行萃取，接着用无水硫酸钠干燥，即得到中间体II ; 3)将中间体II加入到甲醇中，用冰浴进行冷却，加入硼氢化钠，然后在室温搅拌1-2小时，得到反应液； 4)接着将质量分数为37%的甲醛水溶液加入步骤3)得到的反应液，搅拌0.5-2小时以后，加入硼氢化钠，继续搅拌1-2小时以后，冷却到室温，将氯化铵水溶液将pH值到6-8，去除甲醇，得到反应产物；用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠进行干燥，得到劳丹宁。优选地，在步骤I)中，所述3-羟基，4-甲氧基苯乙酸与所述3，4-二甲氧基苯乙胺的摩尔比是1:(1-1.2)。优选地，在步骤I)中，所述3-羟基，4-甲氧基苯乙酸与所述缩合剂的摩尔比是1:(1.2-1.5)。优选地，在步骤I)中，所述缩合剂选自HBTU、HATU和EDCI中的一种或几种，更优选为HBTU。优选地，在步骤2)中，所述中间体I与所述三氯氧磷的摩尔比是1:(5-10)。优选地，在步骤3)中，所述中间体II与所述硼氢化钠的摩尔比是1:(1-1.2)。优选地，在步骤4)中，所述中间体II与所述甲醛水溶液的摩尔比是1:(3_5)。优选地，在步骤4)中，所述中间体II与所述硼氢化钠的摩尔比是1:(2_3)。另一方面，本专利技术提供了一种根据本专利技术所述的方法制备的劳丹宁。在一个实施方案中，根据本专利技术的方法采用以下方案: 以3，4- 二甲氧基苯乙酸和3-羟基，4-甲氧基苯乙胺盐酸盐为起始原料，分别经过酸胺缩合得到中间体1、用三氯氧磷脱水成中间体I1、中间体II的还原进而甲基化(一锅反应)三步反应，总收率为32%。【权利要求】1.一种制备劳丹宁的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: 1)将3-羟基，4-甲氧基苯乙酸和3，4-二甲氧基苯乙胺以及缩合剂加入到吡啶中，然后在室温下搅拌6-18小时，得到反应产物；向所述反应产物中加入乙酸乙酯并分别加入氯化铵水溶液和NaCl水溶液以进行萃取得到有机相，将所述有机相用无水硫酸钠干燥后，去除乙酸乙酯即得到中间体I ; 2)将中间体I加入到甲苯中，然后加入三氯氧磷，得到反应液；将所述反应液加热到80-110°C，搅拌2-3小时，去除甲苯和多余的三氯氧磷，加入冰水混合物，用碳酸钠水溶液调PH值到8-9，得到反应产物；然后用乙酸乙酯对所述反应产物进行萃取，接着用无水硫酸钠干燥，即得到中间体II ; 3)将中间体II加入到甲醇中，用冰浴进行冷却，加入硼氢化钠，然后在室温搅拌1-2小时，得到反应液； 4)接着将质量分数为37%的甲醛水溶液加入步骤3)得到的反应液，搅拌0.5-2小时以后，加入硼氢化钠，继续搅拌1-2小时以后，冷却到室温，将氯化铵水溶液将pH值到6-8，去除甲醇，得到反应产物；用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠进行干燥，得到劳丹宁。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤I)中，所述3-羟基，4-甲氧基苯乙酸与所述3，4- 二甲氧基苯乙胺的摩尔比是1: (1-1.2)。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤I)中，所述3-羟基，4-甲氧基苯乙酸与所述缩合剂的摩尔比是1:(1.2-1.5)。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤I)中，所述缩合剂选自HBTU、HATU和EDCI中的一种或几种，优选为HBTU。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述中间体I与所述三氯氧磷的摩尔比是1: (5-10)。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备劳丹宁的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：1）将3‑羟基,4‑甲氧基苯乙酸和3,4‑二甲氧基苯乙胺以及缩合剂加入到吡啶中，然后在室温下搅拌6‑18小时，得到反应产物；向所述反应产物中加入乙酸乙酯并分别加入氯化铵水溶液和NaCl水溶液以进行萃取得到有机相，将所述有机相用无水硫酸钠干燥后，去除乙酸乙酯即得到中间体I；2）将中间体I加入到甲苯中，然后加入三氯氧磷，得到反应液；将所述反应液加热到80‑110℃，搅拌2‑3小时，去除甲苯和多余的三氯氧磷，加入冰水混合物，用碳酸钠水溶液调pH值到8‑9，得到反应产物；然后用乙酸乙酯对所述反应产物进行萃取，接着用无水硫酸钠干燥，即得到中间体II；3)将中间体II加入到甲醇中，用冰浴进行冷却，加入硼氢化钠，然后在室温搅拌1‑2小时，得到反应液；4)接着将质量分数为37%的甲醛水溶液加入步骤3）得到的反应液，搅拌0.5‑2小时以后，加入硼氢化钠，继续搅拌1‑2小时以后，冷却到室温，将氯化铵水溶液将pH值到6‑8，去除甲醇，得到反应产物；用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠进行干燥，得到劳丹宁。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘翠梅，白燕平，
申请(专利权)人：公安部禁毒情报技术中心，
类型：发明
国别省市：北京;11
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