长春新碱及硫酸长春新碱的合成方法技术

本发明专利技术公开了长春新碱及硫酸长春新碱的合成方法，合成长春新碱的方法包括如下步骤：1)长春花碱的制备；2)长春新碱的合成、纯化和精制。在合成长春新碱方法的基础上，将合成的长春新碱与硫酸乙醇进行反应，得到硫酸长春新碱粗品，将硫酸长春新碱粗品进行精制，得到硫酸长春新碱。在合成长春新碱时，采用一步合成法合成长春新碱，简化了长春新碱的合成路线，工艺路线简单，生产成本低，合成的长春新碱经精制后纯度高达96％以上。在合成长春新碱方法基础上合成硫酸长春新碱，由于合成长春新碱的工艺简单，因而大幅度简化了硫酸长春新碱的合成路线，工艺路线简单，生产成本低，且经精制后纯度达96％以上。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，合成长春新碱的方法包括如下步骤：1)长春花碱的制备；2)长春新碱的合成、纯化和精制。在合成长春新碱方法的基础上，将合成的长春新碱与硫酸乙醇进行反应，得到硫酸长春新碱粗品，将硫酸长春新碱粗品进行精制，得到硫酸长春新碱。在合成长春新碱时，采用一步合成法合成长春新碱，简化了长春新碱的合成路线，工艺路线简单，生产成本低，合成的长春新碱经精制后纯度高达96％以上。在合成长春新碱方法基础上合成硫酸长春新碱，由于合成长春新碱的工艺简单，因而大幅度简化了硫酸长春新碱的合成路线，工艺路线简单，生产成本低，且经精制后纯度达96％以上。【专利说明】
本专利技术涉及，属于生物碱制剂的
。技术背景长春新碱是吲哚类化合物，其化学结构为一个含有吲哚核的稠合四元环与另一个含有二氢吲哚核的稠合五元环以碳碳键直接连接而成，共有9个不对称中心。长春新碱具有使细胞分裂(有丝分裂)在中期停止的作用，与秋水仙素一样可以与微管蛋白结合而抑制其生物活性，但结合部位不同，且作用比秋水仙素更强。长春新碱与秋水仙素不同的是对微管蛋白以外的蛋白质如肌动蛋白及10纳米细丝蛋白等也起作用，特别是对造血器官的肿瘤比较有效，长春新碱在临床医学上作为抗癌剂之一而被应用。长春新碱能抗癌，疗效比长春碱约高10倍。可用于治疗急性淋巴细胞性白血病,疗效较好,对其他急性白血病、何杰金氏病、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤和乳腺癌也有疗效。硫酸长春新碱能抗癌，主要用于治疗急性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、恶性淋巴肿瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、消化道癌等。目前，国内外合成硫酸 长春新碱的原料主要为长春新碱，因此，合成硫酸长春新碱的最关键的一步还是合成长春新碱。目前，国内外研究合成长春新碱的技术也很多，虽然能得到长春新碱，但都存在各种各样的问题。中国专利技术专利《一种生产长春碱和/或长春新碱的方法》(申请号:200810117768.1)公开了一种生产长春碱和/或长春新碱的方法，该方法是将长春花多倍体细胞株接种于合成培养基中，于20~29°C，培养3~7天得到富含长春碱和长春新碱的细胞。该方法用到细胞和培养基技术，成本高，工艺复杂，且生产周期长，不利于大规模生产。合成长春新碱最常见的是以长春花碱硫酸盐为原料合成的。以长春花碱硫酸盐合成长春新碱的具体方法如下:第一步，先将长春花碱硫酸盐溶解在水中，调节溶液的PH值至酸性，置于冰浴(_70°C)中，加铬酸进行氧化反应，反应15分钟后，再加浓氨水进行碱化，用二氯甲烷提取，回收溶剂至干，得到浓缩物；第二步，将第一步得到的浓缩物物加入甲酸中，进行甲酰化，然后用二氯甲烷提取，回收有机溶剂至干，再上氧化铝柱进行层析，收集含长春新碱流份，合并相同流份，回收有机溶剂至干，进一步成盐和精制，干燥即得长春新碱。该方法采用两步合成法合成长春新碱，工艺步骤复杂，生产成本高。
技术实现思路
为克服现有技术存在的问题，本专利技术提供了，在合成长春新碱时，采用一步合成法合成长春新碱，简化了长春新碱的合成路线，工艺路线简单，生产成本低，合成的长春新碱经精制后纯度高达96%以上。在合成长春新碱方法基础上合成硫酸长春新碱，由于合成长春新碱的工艺简单，因而大幅度简化了硫酸长春新碱的合成路线，工艺路线简单，生产成本低，且经精制后纯度达96%以上。实现本专利技术目的所采取的技术方案为:—种长春新碱的合成方法，包括如下步骤:I)长春花碱的制备将长春花碱硫酸盐加入水中，配制成浓度为0.2~0.26g/mL的长春花碱硫酸盐溶液，然后加入氨水调节长春花碱硫酸盐溶液的pH值至7.5~8，再加入足量的二氯甲烷进行萃取，分层后，去掉上层清液，将下层有机相旋干，真空中抽干，得到长春花碱；2)长春新碱的合成将长春花碱溶解于四氢呋喃中，配制成浓度为0.02~0.025g/mL的长春花碱四氢呋喃溶液，然后将盛有长春花碱四氢呋喃溶液的反应容器置于低温恒温反应浴中，将乙酸加入长春花碱四氢呋喃溶液中，其中长春花碱与乙酸的质量体积比为长春花碱:乙酸=0.25~0.3g/mL,，当低温恒温反应浴的温度降至一 63~一 67°C时，保温，在恒温条件下以10~15mL/min的速度滴加浓度为0.15~0.2g/mL的重铬酸钠溶液，其中长春花碱与重铬酸钠的质量比为长春花碱:重铬酸钠=1:1.60,反应完毕后向反应所得物中滴加氨水,调节pH值至3.5~4，生成沉淀物，将反应容器移出低温恒温反应浴后，向反应容器中加纯化水溶解沉淀物，再加入氨水调节PH值至8~9，又生成沉淀物，加入三氯甲烷溶解沉淀物，过滤得滤液，将滤液静置分层，去除上层清液，将下层有机相旋干，在真空中抽干，得到深棕色长春新碱粗品。将长春新碱粗品进行纯化，得到长春新碱纯化品，长春新碱粗品的纯化包括如下步骤:①按体积比三氯甲烷:无水甲醇=99.5:0.5，将三氯甲烷与无水甲醇混合均匀配制成洗脱剂1，先向层析柱中加入部分洗脱剂I润洗层析柱，再称取200~300目的柱层层析硅胶，将柱层层析硅胶加入到剩余的洗脱剂I中，搅拌均匀后装入层析柱中，待层析柱完全走透后关闭旋塞；②按体积比三氯甲烷:无水甲醇=99:1，将三氯甲烷与无水甲醇混合均匀配制洗脱剂2,按质量体积比长春新碱粗品:三氯甲烧=0.56g/mL~0.7g/mL,将长春新碱粗品加入三氯甲烷中，完全溶解后加入层析柱中，将洗脱剂2以45~55mL/min的流速对层析柱进行洗脱，直至样品色带下至层析柱底部，接收瓶出现颜色为止； ③更换样品色带，按体积比三氯甲烷:无水甲醇=98.5:1.5，将三氯甲烷与无水甲醇混合均匀配制成洗脱剂3，将洗脱剂3以45~55mL/min的流速对层析柱进行洗脱，直至样品色带下至柱子底部，更换接收瓶；再以体积为层析柱体积的洗脱剂4以45~55mL/min的流速重复对层析柱进行洗脱，以洗脱剂3为基准，每次重复洗脱层析柱时，洗脱剂4中无水甲醇的体积百分含量较上一次洗脱时无水甲烷的含量递增0.5%，三氯甲烷的体积百分含量较上一次洗脱时三氯甲烷的含量递减0.5%，同时开始接收层析柱流出的液体，层析柱流出的液体即为接收液，并检测接收液中长春新碱的纯度，当接收液中长春新碱的纯度^ 60%时，开始收集接收液，当接收液中长春新碱的纯度〈60%时，停止收集接收液；④将收集的接收液进行旋蒸浓缩，旋蒸温度为26~30°C，压强为-0.1MPa~一0.08MPa，旋蒸至回流管中3秒内没有回流溶剂滴下为止，此时旋蒸后的浓缩物呈粘绸状，停止旋蒸，然后将浓缩物真空抽干，得到长春新碱纯化品。上述步骤③中检测接收液中长春新碱的纯度的方法如下:按体积比石油醚:三氯甲烷:丙酮:二乙胺=6:3:0.5:0.6，将石油醚、三氯甲烷、丙酮和二乙胺混合均匀作为展开剂，将纯度>70%的长春新碱溶于三氯甲烷后得到的长春新碱三氯甲烷溶液作为对照，将接收液和长春新碱三氯甲烷溶液用薄层层析法进行分析，用三用紫外分析仪观察接收液和长春新碱三氯甲烷溶液在薄层层析板上分离后的色带分布情况，当两者在薄层层析板上分离后的色带分布相同时，将该接收液用高效液相色谱法检测该接收液中长春新碱的纯度，当该接收液中长春新碱的纯度> 60%时，立即收集接收液，当用三用紫外分析仪观察到两者在薄层层析板上分离后的色带分布有差本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种长春新碱的合成方法，其特征在于包括如下步骤：1)长春花碱的制备将长春花碱硫酸盐加入水中，配制成浓度为0.2～0.26g/mL的长春花碱硫酸盐溶液，然后加入氨水调节长春花碱硫酸盐溶液的pH值至7.5～8，再加入足量的二氯甲烷进行萃取，分层后，去掉上层清液，将下层有机相旋干，真空中抽干，得到长春花碱；2)长春新碱的合成将长春花碱溶解于四氢呋喃中，配制成浓度为0.02～0.025g/mL的长春花碱四氢呋喃溶液，然后将盛有长春花碱四氢呋喃溶液的反应容器置于低温恒温反应浴中，将乙酸加入长春花碱四氢呋喃溶液中，其中长春花碱与乙酸的质量体积比为长春花碱：乙酸＝0.25～0.3g/mL，，当低温恒温反应浴的温度降至－63～－67℃时，保温，在恒温条件下以10～15mL/min的速度滴加浓度为0.15～0.2g/mL的重铬酸钠溶液，其中长春花碱与重铬酸钠的质量比为长春花碱：重铬酸钠＝1：1.60，反应完毕后向反应所得物中滴加氨水，调节pH值至3.5～4，生成沉淀物，将反应容器移出低温恒温反应浴后，向反应容器中加纯化水溶解沉淀物，再加入氨水调节pH值至8～9，又生成沉淀物，加入三氯甲烷溶解沉淀物，过滤得滤液，将滤液静置分层，去除上层清液，将下层有机相旋干，在真空中抽干，得到深棕色长春新碱粗品。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张文凯，何福彪，何绍春，
申请(专利权)人：湖北宏中药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42