本发明专利技术涉及小的聚乙二醇（PEG1000Da或更小）修饰的芳基化合物式I-V，和/或其药学上可接受的盐或水合物。这些化合物对丙型肝炎病毒的NS3蛋白酶具有抑制作用。本发明专利技术还涉及一种药物组合物，其包含有式I-V的化合物，及一种或多种药学上可接受的盐、水合物，赋形剂或稀释剂。本发明专利技术所述化合物具有很强NS3蛋白酶抑制作用或有改进的药代动力学特性，这些特性包括增强在含水或脂质环境的溶解性，提高口服生物利用度或口服活性。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及小的聚乙二醇（PEG1000Da或更小）修饰的芳基化合物式I-V，和/或其药学上可接受的盐或水合物。这些化合物对丙型肝炎病毒的NS3蛋白酶具有抑制作用。本专利技术还涉及一种药物组合物，其包含有式I-V的化合物，及一种或多种药学上可接受的盐、水合物，赋形剂或稀释剂。本专利技术所述化合物具有很强NS3蛋白酶抑制作用或有改进的药代动力学特性，这些特性包括增强在含水或脂质环境的溶解性，提高口服生物利用度或口服活性。【专利说明】丙型肝炎病毒(HCV) NS3蛋白酶抑制剂
本专利技术涉及一种溶性高的化合物，作为丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂，及其制备方法和用于治疗和/或预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的用途。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是导致全球慢性肝病的重要原因。全球约3%的人(1.7-2亿)受到HCV感染，成为严重的公共健康问题。自这一疾病在20世纪80年代被首次报道后(De Francesco, R.and Migliaccio G.Nature2005, 436, 953),经过广泛的研究，形成了聚乙二醇α-干扰素((Peg-1ntroiie^nPegasysie)和利巴韦林联合治疗的第一代疗法。这种疗法只是对约40%的基因型为I型的丙型肝炎患者有效，并表现出持续抑制病毒效应。HCV是一种有包膜的正链RNA病毒，共有9.6kb基因组。HCV的生命周期包括进入宿主细胞、翻译、多聚蛋白加工、RNA复制、组装和释放等过程。HCV基因组的翻译提供了 3000多个氨基酸的长多聚蛋白，由宿主和病毒蛋白酶进行加工。最近，直接抗病毒药物(对病毒复制过程的关键酶起抑制作用)作为新疗法使用，具有更好的总体反应率(Sheldon, J.；Barreiro, P.；Soriano, V.Expert Opin.1nvestig.Drugs2007, 16，1171)。这些病毒的靶点之一是NS3蛋白酶。在过去几年里，制药界同僚为改善HCV疗法而不懈努力，telaprevir和boceprevir最终获得FDA批准。然而,这些药物的一些特性仍有待改善,如用药频率高(两者均为每天3次)，HCV的高突变率导致较快产生耐药性等。
技术实现思路
聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)被广泛用于食品、化妆品和药品行业。聚乙二醇溶液的研究显示，其可溶于水和有机溶剂。利用聚乙二醇连接药物的技术，被称为“聚乙二醇化”。聚乙二醇化技术现被认为是修饰蛋白药物的方法，其优点是能获得更高的生物利用度，更长的半衰期，较少的毒性和更好的疗效。例如，两个批准的聚乙二醇干扰素产品现已获得批准用于治疗丙型肝炎:聚乙二醇干扰素a _2b干扰素(PEG-1NTR0N)和聚乙二醇干扰素a -2a干扰素(PEGSYS)。聚乙二醇可以是直链、支链或设计成不同的分子量。由聚乙二醇分子量为5000-20000Da组成的聚乙二醇化药物一般是通过静脉途径给药。我们已发现，小的聚乙二醇(1000Da或更小)可改善药理学和药物性质，作为口服给药直接使用。本专利技术涉及小的聚乙二醇(PEGlOOODa或更小)修饰的芳基化合物式I_V，和/或其药学上可接受的盐或水合物。这些化合物对丙型肝炎病毒的NS3蛋白酶具有抑制作用。本专利技术还涉及一种药物组合物，其包含有式1-V的化合物，及一种或多种药学上可接受的盐、水合物，赋形剂或稀释剂。专利技术详述 具体地说，本专利技术涉及一种抑制丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物具有式I的结构:【权利要求】1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐: 2.权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，结构如下: 3.一种式II的化合物或其药学上可接受的盐: 4.权利要求3所述的式II的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构为: 5.一种式III的化合物或其药学上可接受的盐: 6.权利要求5所述的式III的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构为: 7.—种式IV的化合物或其药学上可接受的盐: 8.根据权利要求7所述的式IV的化合物或其药学上可接受的盐，其结构为: 9.一种式V的化合物或其药学上可接受的盐: 10.根据权利要求9所述的式V的化合物或其药学上可接受的盐，其结构为: 11.药物组合物，其包含权利要求ι-?ο所述的任一化合物或其药学上可接受的盐单独、或两者以上结合、或与其他化合物合并，再和医药上可接受的载体、佐剂或赋形剂形成的组合物。12.权利要求1-10所述的任一化合物或其药学上可接受的盐、或与其他药物合并、或权利要求11所述的组合物在制备抑制NS3蛋白酶或治疗丙型肝炎病毒相关疾病药物中的应用。13.权利要求1-10所述的任一化合物、或与其他药物合并、或权利要求6所述的组合物与至少一种HCV抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂或抗生素在制备治疗丙型肝炎病毒药物中的应用。14.根据权利要求13的应用，所述HCV抗病毒剂为利巴韦林。15.根据权利要求13的应用，所述HCV抗病毒剂为免疫调节剂α-，β-或Y-干扰素，聚乙二醇化的α-，β-或Y-干扰素。16.根据权利要求13的应用，所述HCV抗病毒剂为HCV生命周期中靶点选自NS4b，NS5a和NS5b的抑制剂。17.聚乙二醇喹啉中间体la-ld，2a和2b: 【文档编号】C07K5/083GK103965286SQ201410164492【公开日】2014年8月6日 申请日期:2014年4月22日 优先权日:2014年4月22日 【专利技术者】沈小宁, 宁德争, 刘贞兴 申请人:南京安赛莱医药科技有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式I的化合物或其药学上可接受的盐： 其中： a)R1是烷基、环烷基或(C1‑4)烷基‑(C3‑C6)环烷基； b)R2是烷基、环烷基或(C1‑4)烷基–(C3‑C7)环烷基； c)R3独立选自烷基、环烷基、(C1‑4)烷基‑(C3‑C7)环烷基、苯基、(C1‑3)烷基‑苯基、杂环基或(C1‑C3)烷基‑杂环，其中，所述杂环基团是5‑或6‑元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子，其特征在于，所述苯基和杂环基团可任选是单‑，二‑或三取代的，其取代基选自卤素，‑OH，(C1‑4)烷基，(C1‑4)环烷基，‑O‑(C1‑4)烷基，‑S‑(C1‑4)烷基，‑NH2，‑CF3，‑NH‑((C1‑C4)烷基)和‑N((C1‑C4)烷基)2，‑CONH2和‑CONH‑(C1‑C4)烷基，并且其中所述的(C1‑3)烷基，可任选用一个或多个卤素取代的；优选为取代的噻唑基，更优选为： d)Y是H,F,Cl,Br,或(C1‑6)烷基； e)X独立选自CH2，O，NHR，其中R为烷基、环烷基或(C1‑4)烷基‑(C3‑C7)环烷基； f)n＝1‑10； g)虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：沈小宁，宁德争，刘贞兴，
申请(专利权)人：南京安赛莱医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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