用于治疗艰难梭菌感染的药物化合物制造技术

本发明专利技术涉及用通式(1)表示的化合物，每个X可以独立地为OPO32-、OPSO22-或OSO3-；R1包含溶解官能团，如聚乙二醇部分，且每个X可以独立地为OPO32-、OPSO22-或OSO3-；且Z是含有1-3个碳原子和/或杂原子的烷基链。本发明专利技术还涉及用于治疗艰难梭菌感染的六元环多元醇的聚硫酸盐衍生物或混合的聚硫酸盐/硫酸盐衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗艰难梭菌感染的药物化合物描述本专利技术涉及艰难梭菌毒素的肠溶活化剂，尤其是六元环多元醇的聚磷酸盐衍生物、聚硫酸盐衍生物或混合的聚磷酸盐/硫酸盐衍生物。艰难梭菌是革兰氏阳性菌的一种，其在人类患者中引起严重的腹泻。艰难梭菌感染(⑶I)通常影响抗生素治疗中的患者，因为该细菌仅能够在耗尽细菌群落的患者的结肠内繁殖(colonize)。由于最近北美及欧洲地区的疾病爆发带来新的更强毒性菌株的传播，艰难梭菌的耐抗生素菌株的出现引发越来越严重的发病率和死亡率。艰难梭菌无症状地繁殖于2-5 %的成年人中。细菌形成孢子，其难以用一般的杀菌方法中和(neutralize)。结果，艰难梭菌感染成为延长住院的常见结果；在美国，该病菌被认为是与医院相关的腹泻的主要原因。目前的治疗选择是口服甲硝唑(metixmidazole)，或者在前者失效的情况下，口服万古霉素(vancomycin)。由于CDI的临床症状是由结肠中艰难梭菌分泌的两种有毒蛋白而非该细菌本身的存在所引起，近期做出多种努力以靶向这些毒素(例如使用高分子粘合剂)，但迄今在临床试验中仍未成功。艰难梭菌肠毒素(毒素A，TcdA)和细胞毒素(毒素B，TcdB)是导致所述疾病症状的主要原因(for a toxin biology review (出于毒素生物学回顾)，参见Vothand Ballard, Clinical Microbiology Reviews2005, 18，247-263)。简言之，这两种毒素由四个结构域组成 ，第一结构域介导该毒素与细胞的连接，第二结构域促进易位至胞液(cytosol)中，第三结构域通过自溶引发该毒素结构域裂解，以及最后的毒素结构域或“弹头(warhead) ”本身，引发毒素在受感染细胞中的生理效应。Reineke 等人(Nature2007, 446, 415)确定肌醇己糖憐酸(myo_inositolhexakisphosphate) (IP6)为细胞胞液中TcdA/TcdB自加工的天然触发剂。Egerer等人(PLoS Pathog.2010，6，e1000942)和 Shen 等人(Nat.Struct.Mol.Biol.2011，18，364)建议靶向IP6-诱导的自加工机制作为对抗毒素-介导的病原性的治疗性干预手段。Kreimeyer 等人建议药学上使用 IP6 来干预 CDI (Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.2011，383，253)。然而，由于结肠中存在的高钙浓度会沉淀IP6并阻止其有效，因此该方法不可行。因此，本专利技术的目的是为患有⑶I的患者提供改进的治疗选择。该目的通过独立权利要求的主题来实现。定义本专利技术上下文中的术语“烷基”或“烷基基团”表示饱和的烃部分，其可以是直链、支链、环状或带有直链或支链侧链的环状。术语“烷基”包括部分不饱和烃，如丙烯基。实例是甲基、乙基、正丁基或异丁基、正己基或环己基。术语“烷基”可扩展至通过杂原子连接或桥接的烷基基团。本专利技术上下文中的杂原子是氮(N)、硫(S)和氧(0)。本专利技术上下文中的C1-C3烷基表示饱和的直链或支链烃，其具有1、2或3个碳原子，其中一个碳碳键可以是不饱和的，且一个CH2部分可以换成氧(醚桥)。(^-(:3烷基的非限制性实例是甲基、乙基、丙基、丙-2-烯基和丙-2-炔基。本专利技术上下文中的C1-C5烷基表示饱和的直链或支链烃，其具有1、2、3、4或5个碳原子，其中一个或两个碳碳键可以是不饱和的，且一个CH2部分可以换成氧(醚桥)。C1-C5烷基的非限制实例包括以上给出的C1-C3烷基的实例，以及额外的正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、3_甲基丁 _2_烯基、2_甲基_ 丁 _3_烯基、3_甲基丁 _3_烯基、正戍基、2_甲基丁基、3-甲基丁基、1，1- 二甲基丙基、1，2- 二甲基丙基、1，2- 二甲基丙基、丁 -3-烯基、丁 -3-块基和戊-4-炔基。本专利技术上下文中的C3-Cltl烷基表示饱和的直链或支链烃，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，其中1、2或3个碳碳键可以是不饱和的，且一个CH2部分可以换成氧(醚桥)。 本专利技术上下文中的单糖表示包含3、4、5、6或7个碳原子的糖。实例是甘油醛(C3)，赤藓糖或苏阿糖(C4)，树胶醛糖、核糖或木糖(C5)，葡萄糖、甘露糖、半乳糖或果糖(C6)或景天庚酮糖(C7)。C3、C4、C5、C6和C7单糖的糖醇和氨基糖包括在本文定义的单糖的组中。低聚糖是由2-10个相同或不同的上述定义的单糖组成的分子。多聚糖包含10个以上单糖。给定组的单体的聚合物是均聚物(由多个相同单体组成)；给定选择的单体的共聚物是由该组的至少两种单体组成的杂聚物。本专利技术基于IP6的小分子类似物(analogue)的新构思，其被用于口服治疗以引发结肠内腔中毒素的裂解，由此在其到达目标前使弹头分离，并使其无害。由于IP6因其在结肠内腔中存在的高钙浓度下不可溶而使其本身不能用于该目的，因此本专利技术提供了具有改进溶解性的IP6的新类似物。根据本专利技术第一方面，提供了特征为通式(I)的药物化合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
如通式(1)表示的化合物，其中，R1包含选自下组的溶解官能团R2，所述组包括：聚乙二醇；单糖，低聚糖或多聚糖；聚甘油；包含多个任意的单体甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、乙烯醇(VA)、乙烯基吡咯烷酮(VP)、N‑异丙基丙烯酰胺(NIPAM)和/或PEG甲基丙烯酸酯(PEGMA)的聚合物或共聚物，其中n和m独立地具有3‑200的值；聚(苯乙烯‑共‑马来酸/酸酐)；包含至少三个取代基官能团的C3‑C10烷基，所述官能团独立地选自：胺‑、羟基‑、巯基‑、羧酸、羧基酰胺、磺酸或磺胺官能团；每个X独立地选自OPO32‑、OPSO22‑或OSO3‑；以及Z是包含1‑3个碳原子和/或杂原子的烷基链。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.29 EP 11007933.2;2011.09.29 EP 11007935.71.如通式(I)表示的化合物， 2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物用通式(2)表征，且X和R1如上所定义， 3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物用通式(3)表征，且X和R1如上所定义， 4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含5-7元环，至少四个环成员用式CH-X表示，且一个环成员可由式Y-R1表示，其中Y为CH或N，且R1和每个X独立地具有如上所述的定义。5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物用通式⑷、(5)或(6)表征， 6.肌醇-戊糖磷酸-2-PEG(400)(7)。7.如通式(15)表示的化合物， 8.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物用通式(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴斯蒂安·卡斯塔格内，约翰·克利斯朵夫·勒鲁，马蒂亚斯·伊瓦森，吉波特·施奈德，安娜·帕斯丁，
申请(专利权)人：苏黎世联邦理工学院，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH