本发明专利技术提供了一种绿原酸晶型，该晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α＝β＝γ＝90.00°，Z＝8，晶胞体积为本发明专利技术还提供了该晶型的制备方法和用途。本发明专利技术晶型稳定性良好，在凉暗处贮存48个月内无明显变化，各项指标均符合原料药相关要求。本发明专利技术提供的结晶工艺，不仅能够将不同纯度的原料制备得到相同的绿原酸晶型，并且还能显著降低原料中的溶剂残留，提高产品的安全性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种绿原酸新晶型。
技术介绍
绿原酸(chlorogenicacid)，又名 3_ O -咖啡酸奎宁酸(3_ O -caffeoyIquinnicacid),是广泛存在于植物中的一种多酚类化合物，其中在忍冬类、杜仲、咖啡等植物中的含量较高。绿原酸具有较强的抗变态反应、调节体内血糖、清除氧自由基及抗癌抗HIV等作用，由于其疗效显著、毒副作用小而引起广泛研究。对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用 度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。因此，对于药物而言，研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。吴玲玲等以中国药品生物制品检定所购买的绿原酸对照品为原料，进行了晶体结构研究，发现批号110753的绿原酸对照品属于斜方晶系，Pna21空间群，晶胞参数为a=36.132 Λ、b=ll.709 /Y、c=8.152 A, a = β = gamma = 90°，晶胞内分子数(Z)=4，晶胞体积为3448.86 A3 (吴玲玲，等，X射线衍射的绿原酸晶体结构解析，中国实验方剂学杂志，2010年16卷17期)。该文献中并未进一步说明该晶型的有益效果以及制备方法等。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种绿原酸晶型。本专利技术的另一目的在于提供该晶型的制备方法。本专利技术提供了一种绿原酸晶型，该晶型为正交晶系，空间群为PZPA，晶胞参数为a=7.7291 (2) A, b=10.9808 (2) A, c=36.5334 (7)Λ，a = β = Y = 90。，Z = 8，晶胞体积为3100.Bn(Il)Ai0更进一步地，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1或2所示。上述晶型目前还未见相关的制备方法，基于此，本专利技术还提供了上述晶型的制备方法，它包括如下方法之一:方法一:取纯度在98%以上的绿原酸，加水溶解，过滤，滤液经冷冻干燥，即得绿原酸晶型；方法二:取纯度在90%以上的绿原酸，加水溶解，一次过滤，滤液在环境温度0°C以下冷却至5°C -20°C，二次过滤，滤渣经冷冻干燥，即得绿原酸晶型。方法二的绿原酸原料纯度在90%以上，它包括了方法一中纯度98%以上的绿原酸原料，即纯度在98%以上的绿原酸也能够通过方法二制备得到本专利技术绿原酸晶型。本专利技术选用的绿原酸原料，可以通过购买市售商品得到，也可以根据现有技术纯化得到，只要保证绿原酸纯度在本专利技术要求的范围内即可。“滤液在环境温度0°C以下冷却至5°C -20°C”，这一操作中，可以使用冰箱的冷冻功能，也可以使用其他方式，如冰水浴、液氮等。进一步地，方法一或二中，加水溶解的温度为5°C -70°C。进一步地，方法一中，加水溶解至绿原酸浓度为10mg/ml-2g/ml ;方法二中，加水溶解至绿原酸浓度为20mg/ml-2g/ml。进一步地，方法一或二中，过滤所用滤器的孔径为0.22 μ m-200 μ m。本专利技术所用滤器，指对液体进行过滤的器具，它是一种多孔性物品或物质(如布、纸、膜等)，作为一种介质用来从所通过的液体中分离出悬浮物质或溶解杂质或色素物质等，其滤器形式可以是常见的滤膜或者滤芯，但不排除上述两种形式。进一步地，方法一中，过滤所用滤器为滤膜或滤芯；方法二中，一次过滤所用滤器为滤膜或滤芯，二次过滤所用滤器为滤膜。进一步地，方法一中，过滤温度为5°C -70 °C ;方法二中，一次过滤的温度为50C -70°C，二次过滤的温度为(TC -25°C。进一步地，方法一中，冷冻干燥的条件为:预冻温度在-20°C —50°C，预冻时间为lh-8h，干燥温度由-20-°C —50°C升至30°C，升温时间8h_48h，在30°C下再干燥时间lh-12h，冷冻期间真空度为5Pa-40Pa ； 方法二中，冷冻干燥的条件为:预冻温度为-10°C —30°C，预冻时间为lh_5h，干燥温度由-10°C —30°C升至30°C，升温时间8h-48h，在30°C下再干燥时间lh_12h，冷冻期间真空度为5Pa_40Pa。众所周知，相同化学药物，在相同的重结晶溶剂条件下，由于结晶时的温度参数变化而产生不同的晶型固体物质；相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，晶体中所含有的结晶溶剂种类与数量参数变化、晶体中所含有的结晶水数量与位置参数变化、晶体中所含有药物分子立体手性参数变化以及晶体中所含药物分子自身构象参数变化，都可能产生不同的晶型(《晶型药物》，吕扬，人民卫生出版社，2009年第I版，第24~25页)。由此可见，即便是相同的原料，不同结晶方法、参数条件等制备得到的晶型结构是无法预期的。对于本专利技术而言，方法一、方法二使用的原料纯度可能不同，并且，过滤方法、冷冻干燥等条件也存在差异，因此，在没有相应数据比较的情况下，两种方法制备的晶型结构是否相同也是无法预知的。本专利技术通过X-射线粉末衍射数据对两种方法所得晶型进行了比较，结果意外地发现，两种方法所得晶型结构相同，属于同一晶型。另外，在方法二制备晶型过程中，意外地发现，将第一次过滤液在5°C —20°C冷却后，再经二次滤过，可以有效提高绿原酸产品纯度，将纯度在90%以上且低于98%的绿原酸粗品，纯化至纯度高达98%以上的纯品，因此，本专利技术还提供了一种绿原酸的纯化方法，它包括如下操作:取纯度在90%以上且低于98%的绿原酸粗品，加水溶解，一次过滤，滤液在环境温度0°c以下冷却至5°C -20°C，二次过滤，滤渣经冷冻干燥，即得纯度在98 %以上的绿原酸纯品。进一步地，加水溶解的温度为5°C -70°C。进一步地，加水溶解至绿原酸浓度为20mg/ml-2g/ml。进一步地,过滤所用滤器的孔径为0.22 μ m-200 μ m。进一步地，方一次过滤所用滤器为滤膜或滤芯，二次过滤所用滤器为滤膜。进一步地，一次过滤的温度为5°C -70°C，二次过滤的温度为0°C -25°C。进一步地，冷冻干燥的条件为:预冻温度为-10°C —30°C，预冻时间为lh_5h，干燥温度由-10°C —30°C升至30°C，升温时间8h-48h，在30°C下再干燥时间lh_12h，冷冻期间真空度为5Pa_40Pa。本专利技术的优点在于:(I)本专利技术提供的绿原酸晶型，产品稳定性良好，在凉暗处贮存48个月内无明显变化，各项指标均符合原料药相关要求；(2)本专利技术提供的结晶工艺，不仅能够将不同纯度的原料制备得到相同的绿原酸晶型，并且还能显著降低原料中的溶剂残留，提高产品的安全性。(3)在方法二制备晶型过程中，意外地发现，将第一次过滤液在5°C —20°C冷却后，再经二次滤过，可以有效提高绿原酸产品纯度，将纯度在90%以上且低于98%的绿原酸粗品，纯化至纯度高达98%以上的纯品。另外，二次过滤时，通过将滤渣和滤液分离的方式，有效除去了大量水分，后期在冷冻干燥时，其干燥时间可以比方法一更短，干燥成本也可以更为低廉，同时，方法二所用原料纯度可以更低，适用性更广，因此，本专利技术中也可以优选方法二为绿原酸晶型的制备方法。(4)本专利技术提供的绿原酸纯化方法，通过冷却、过滤等操作，就能够显著提高绿原酸纯度至98%以上， 为高纯度绿原酸的制备提供了新的选择。以下通过【具体实施方式】对本专利技术作进本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种绿原酸晶型，其特征在于：该晶型为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，Z＝8，晶胞体积为
【技术特征摘要】
1.一种绿原酸晶型，其特征在于:该晶型为正交晶系，空间群为Pzpp1，晶胞参数为a=7.7291 (2)A, b=10.9808 (2)A, c=36.5334 (7)A，a = β = Y = 90。，Z = 8，晶胞体积为3100.65 (11) A3。2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于:所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1或2所示。3.权利要求1或2所述晶型的制备方法，其特征在于:它包括如下方法之一: 方法一:取纯度在98%以上的绿原酸，加水溶解，过滤，滤液经冷冻干燥，即得绿原酸晶型; 方法二:取纯度在90%以上的绿原酸，加水溶 解，一次过滤，滤液在环境温度0°C以下冷却至5°C -20°C，二次过滤，滤渣经冷冻干燥，即得绿原酸晶型。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于:方法一或二中，加水溶解的温度为5 0C -70。。。5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于:方法一中，加水溶解至绿原酸浓度为10mg/ml-2g/ml ;方法二中，加水溶解至绿原酸浓度为20mg/ml-2g/ml。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:方法一或二中，过滤所用滤器的孔径为 0.22 μ m-200μ...
【专利技术属性】
技术研发人员：张洁，张亮，黄望，
申请(专利权)人：四川九章生物化工科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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