鞘氨醇类似物、组合物及其相关方法技术

本公开涉及化合物、药物组合物和治疗或预防疾病的方法。在某些实施方案中，本公开涉及治疗感染或癌症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者本文公开的药物组合物。在一个典型的实施方案中，给予呈现疟疾感染症状或诊断患有疟疾感染的风险的受试者包含鞘氨醇或鞘氨醇类似物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用 本申请要求2011年9月29日提交的美国临时申请号61/540，559的优先权，其通过引用而全文结合到本文中。专利技术背景 许多微生物、微生物毒素和病毒通过鞘脂与细胞结合。已报道与鞘脂结合的具体生物体包括霍乱毒素(神经节苷脂GMl)、Shiga-样毒素2e (球丙糖基神经酰胺，Gb3)和肉毒梭菌(Clostridium botulinum) B型神经毒素(与神经节苷脂GTlb/Gdla关联的突触结合蛋白II)。此外，许多细菌利用鞘脂与细胞粘附。本领域已知的实例包括大肠杆菌(Escherichia coli)(半乳糖苷神经酰胺)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)(神经节丁糖基神经酰胺和神经节丙糖基神经酰胺)、幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)(神经节丁糖基神经酰胺、神经节丙糖基神经酰胺、硫苷脂和GM3)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)(半乳糖脑苷酯；强毒株297 ;糖基神经酰胺、乳糖苷神经酰胺和半乳糖基红细胞糖苷酯)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeuroginosa)和白色念珠菌(Candida albicans)(脱唾液酸 GMl)。鞘脂不仅帮助限定膜的结构性质，而且在细胞-细胞和细胞-基质相互作用中起作用，并且通过多种机制帮助调节生长和分化，例如抑制生长因子受体激酶和对众多细胞信号转导系统的作用。鞘脂在细胞调节中的作用的当前模式在于，复杂的鞘脂在膜结构中是重要的，尤其是特化的膜功能，例如在胞膜窖(calveolae)中发现的。脂质骨架(神经酰胺、鞘氨醇和鞘氨醇1-磷酸)用作第二信使，以影响蛋白质激酶、磷蛋白磷酸酶、离子转运蛋白和其它调节机器。作为实例，肿瘤坏死因子-α、白介素1β和神经生长因子诱导鞘磷脂水解为神经酰胺作为第二信使；其它激动剂，例如血小板衍生的生长因子，触发神经酰胺进一步水解为鞘氨醇，并且活化鞘氨醇激酶，以形成鞘氨醇1-磷酸。取决于细胞类型，这些代谢物可刺激或抑制生长。虽然仍未揭露神经酰胺、鞘氨醇和鞘氨醇1-磷酸的生长调节的细节，但取决于系统，似乎涉及从细胞内存储的钙活动化，和活化MAP (和Jun)激酶路径和转录因子，并且在一些情况下，诱导凋亡。 在面临针对恶性疟原虫(P.falciparum)的广泛的药物抗性时，需要改进的抗疟疾剂，并且提供备选的化合物，用于包含在未来的联合治疗中。鞘脂库在调节重要的真核细胞功能中为重要的因素，包括原生动物属(疟原虫属(PlasmodiimY)的那些。在疟疾感染中，膜形成对于在宿主红细胞内疟原虫属寄生物的生长和发育是重要的。当寄生物侵入这些宿主细胞时，开始形成新的膜结构，并形成寄生泡，随后随着寄生物生长为营养体而遍及红细胞(RBC)细胞质，以产生运输网络(对于营养品和废产物的输入和输出是重要的)，随后通过发育的裂殖体阶段而繁殖。已知疟原虫属鞘脂代谢路径涉及若干酶(例如，鞘磷脂合酶、葡糖基神经酰胺合酶和两个鞘磷脂酶)和化合物。串珠镰孢菌毒素B或苯基-2-棕榈酰基氨基-3-吗啉代-1-丙醇(PPMP)已显示干涉恶性疟原虫的鞘脂代谢。参见 Tilley 等人，Traffic, 2008,9 (2), 187-97 ;Lauer 等人，Mol Biochem Parasitol, 2001,115 (2)，275-81 ;Lauer 等人，Proc Natl Acad Sci, 1995,92 (20)，9181-5 ;Couto等人，EurJ Biochem，2004，271 (11)，2204-14 ;Hanada 等人，Biochem J, 2000, 346 Pt 3,671-7 -MGerald & Schwarz, Mol Biochem Parasitol,2001,112 (I),29-37。真菌-衍生的天然产物霉菌毒素，串珠镰孢菌毒素BI (FB1，图1)，为1-脱氧，5-羟基鞘脂，其具有作为体外神经酰胺合酶抑制剂的活性。然而，FBl不阻断疟疾寄生物的红细胞内发育，并且显示弱的抗寄生物活性，表明神经酰胺本身对从头合成的抑制对于该寄生物不是可行的治疗策略。与此相反，合成的鞘脂类似物(已显示在RBCs中抑制鞘磷脂合酶活性(IC5tl为0.85 μ Μ)的苏-ΡΡΜΡ)能抑制寄生物的生长。然而，苏-PPMP看起来仅呈现细胞抑制效果，并且未报道动物研究。已报道显示提高抗寄生物活性的苏-PPMP的若干合成的类似物。参见Labaied等人,Malar J, 2004, 3,49。Scyphostatin已鉴定为神经鞘磷脂酶的低微摩尔抑制剂，其还体外抑制红细胞内寄生物复制。参见Hanada等人,J ExpMed, 2002，195 (I)，23-34。该酶可从宿主细胞脂质释放磷酸胆碱和/或磷脂，从而通过在红细胞细胞质中与膜结构关联的寄生物的鞘磷脂合酶，提供用于合成鞘磷脂的底物。然而，缺乏与固态scyphostatin关联的稳定性大大限制其作为药物候选的可能性。因此,需要鉴定有效阻断鞘磷脂合酶活性和/或鞘糖脂生物合成的改进的化合物，以用作抗疟疾剂。美国专利6，610，835公开了鞘氨醇类似物。其还公开了治疗感染和癌症的方法。专利技术概述 在某些实施方案中，本公开涉及用于治疗感染和癌症的药物组合物中的本文公开的鞘氨醇类似物和化合物。在某些实施方案中，感染性疾病由原生动物、病毒、细菌或真菌感染引起。在某些实施方案中，所述疾病为疟疾、变形虫病、贾第鞭毛虫病、弓形体病、隐孢子虫病、滴虫病、利什曼病、睡眠病或痢疾。在某些实施方案中，本公开涉及药物组合物，所述组合物包含本文公开的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物还包含第二治疗剂，例如抗疟疾剂、抗病毒剂、抗生素或抗癌剂。在某些实施方案中，本公开涉及治疗或预防感染的方法，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的本文公开的化合物。通常，受试者诊断患有痕疾感染或有痕疾感染的风险。受试者亦可诊断患有来自病毒、细菌、真菌、原生动物或寄生物的感染或有所述感染的风险。可与第二治疗剂联合给予受试者所述化合物，所述第二治疗剂例如抗疟疾剂、抗病毒剂或抗生素。在某些实施方案中，本公开涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的本文公开的化合物。癌症可选自膀胱癌、肺癌、乳腺癌、黑素瘤、结肠和直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、子宫内膜癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、白血病、甲状腺癌和脑癌。所述化合物可与第二抗癌剂联合给予。在某些实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，所述组合物包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或前药。在某些实施方案中，组合物还包含第二活性药物成分。在某些实施方案中，本公开涉及本文描述的化合物在制造用于治疗感染性疾病或癌症的药物中的用途。在某些实施方案中，本公开预期使用氟化化合物用于成像。在某些实施方案中，预期一种方法，所述方法包括给予受试者或样品本文公开的化合物，将受试者或样品的某一区域暴露于磁场和射频脉冲。方法通常包括例如由氟、氢和/或碳检测核磁共振频率。还预期所述方法包括由检测的共振频率产生图像。附图简述 图1说明鞘脂调节剂和抗疟疾剂。图2显示在孵育后28和48小本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，其包含式I式I，或其前药、酯或盐，其中，X为O或N；虚线为任选的键，以提供不存在的键、单键或双键，条件是如果X为O并且X和α碳之间的键为双键，则R6不存在；R1和R2独立地为被一个或多个相同或不同的R7任选取代的氢或烷基，或者R1和R2形成被一个或多个相同或不同的R7任选取代的3‑7元碳环或杂环；R3和R4独立地为被一个或多个R7任选取代的氢、烷基或烷酰基，或者R1和R3和它们连接的原子形成被一个或多个相同或不同的R7任选取代的4‑7元杂环；R5为被一个或多个相同或不同的R7任选取代的高级烷基或其它亲脂性部分；R6为氢或烷基，其中R6被一个或多个相同或不同的R7任选取代；R7为烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、烷酰基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R7被一个或多个相同或不同的R8任选取代；和R8为卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N‑甲基‑N‑乙基氨基、乙酰基氨基、N‑甲基氨基甲酰基、N‑乙基氨基甲酰基、N,N‑二甲基氨基甲酰基、Ν,Ν‑二乙基氨基甲酰基、N‑甲基‑N‑乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N‑甲基氨磺酰基、N‑乙基氨磺酰基、N,N‑二甲基氨磺酰基、Ν,Ν‑二乙基氨磺酰基、N‑甲基‑N‑乙基氨磺酰基、碳环基、芳基或杂环基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.29 US 61/540,5591.化合物，其包含式I 2.权利要求1的化合物，其中R1和R2为烷基。3.权利要求1或2的化合物，其中R5为不饱和高级烷基。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R5为被一个或多个卤素取代的高级烷基。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R5为被一个或多个氟取代的烷基。6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3为氢，并且R4为烷基。7.权利要求1的化合物，其选自以下: 2-氨基十八烧-3，5- 二醇； (2S, 3S, 5S) -2-氨基十八烧-3, 5- 二醇； (2S, 3R, 5S) -2-氨基十八烧-3, 5- 二醇；. 2-(甲基氨基)十八烧-3，5- 二醇； (2S, 3R, 5S) -2-(甲基氨基)十八烷-3，5- 二醇； . 2- ( 二甲基氨基)十八烧-3，5- 二醇； (2R, 3S, 5S) -2- ( 二甲基氨基)十八烷-3，5- 二醇； .1-(吡咯烷-2-基)十六烷-1，3-二醇； (IS, 3S) -1- ((S)-吡咯烧-2-基)十六烧-1, 3- 二醇； . 2-氨基-11，11-二氟十八烧-3，5- 二醇； (2S, 3S, 5S) -2-氨基-11, 11- 二氟十八烧 ~3, 5- 二醇； .11，Il- 二氟_2_(甲基氨基)十八烧-3, 5- 二醇； (2S, 3S, 5S) -11, 11- 二氟-2-(甲基氨基)十八烧-3，5- 二醇； N- ((2S, 3S, 5S) -3，5- 二羟基十八烷_2_基)乙酰胺； N- ((2S, 3S, 5S) -3，5- 二羟基十八烷_2_基)棕榈酸酰胺；和 其前药、酯或盐。8.权利要求1的化合物，其选自以下: .1-(1-氨基环丙基)十六烷-1，3-二醇； (IS, 3R)-1-(1-氨基环丙基)十六烧-1, 3- 二醇； (IS, 3S)-1-(1-氨基环丙基)十六烧-1, 3- 二醇；. . 2-氨基-2-甲基 十八烧_3，5-二醇； (...

【专利技术属性】
技术研发人员：DC利奥塔，JJ霍尔特，MG纳楚斯，MR加林斯基，MT拜利，EJ米勒，
申请(专利权)人：埃莫里大学，
类型：发明
国别省市：美国;US