酰亚胺位或4-位取代的1，8-萘酰亚胺衍生物作为PARP抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，公开了酰亚胺位或4-位取代的1，8-萘酰亚胺衍生物作为PARP抑制剂的用途，具体涉及通式（I）所示的1，8-萘酰亚胺衍生物，通式（I）所示化合物药理或生理上可接受的盐，以及包含通式（I）所示化合物的药物组合物作为PARP抑制剂的用途。其中R1和R2具有所定义的含义。

【技术实现步骤摘要】
酰亚胺位或4-位取代的1，8-萘酰亚胺衍生物作为PARP抑制剂的用途
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及酰亚胺位或4-位取代后得到的1，8-萘酰亚胺衍生物作为多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂的用途。
技术介绍
多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)是一类重要的核蛋白，参与机体多种生理活动的调节，如DNA修复，基因转入，细胞周期进行，细胞凋亡、坏死，染色体稳定等(J.Med.Chem.2010,53,4561–4584；Bioorg.Med.Chem.2012,20,4635–4645)。前临床及临床研究表明：PARP抑制剂可以提高放疗以及某些化疗药物如烷化剂、拓扑异构酶抑制剂和铂类抗肿瘤药物的疗效(Expert.Opin.Investig.Drugs.2009,18(1):31-43；Drug.Resist.Update.2009,12:153-156；J.Med.Chem.2009,52,6803–6813；J.Med.Chem.2009,52,868–877)；PARP抑制剂有望作为某些同源重组缺陷性癌症如BRCA相关性乳腺癌、卵巢癌及三阴性乳腺癌的单独治疗药物(Nature.2005,434:917-921；Nature.2005,434:913-917；Future.Oncol.2010,6(4):485-486；J.Med.Chem.2009,52,7170–7185；J.Med.Chem.2010,53,4561–4584)；抑制PARP-1和降低其基因表达均可以产生神经保护作用，达到治疗神经退行性疾病、大脑缺血性损伤和休克等疾病的目的；此外，PARP抑制剂在许多炎性疾病如心肌炎、结肠炎、动脉粥样硬化、糖尿病并发症中可以发挥类似组织保护的作用，对这些疾病有一定的治疗作用(Am.J.Pathol.2008,173(1):2-13；J.Med.Chem.2010,53,4561–4584)。因此，开发PARP抑制剂对于多种疾病的临床治疗具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发合成路线简单，理化性质优越、新的、高效的萘酰亚胺类PARP抑制剂。本专利技术提供了通式(I)所示的1，8-萘酰亚胺结构衍生物，通式(I)所示化合物药理或生理上可接受的盐及包含通式(I)所示化合物的药物组合物。a、式(I)中，R2＝H时，R1选自以下取代基团：(1)-(CH2)n-X，式中：n＝1～6，X为-OH，-NH2，-SH，卤素或羧基；(2)式中：n＝1～6，R3和R4分别选自C1～C6的烷基中一种或R3+R4为至少含一个N的5～6元杂环。b、式(I)中，当R1＝H时，R2选自以下取代基团：(1)—X，式中：X为卤素，氨基酸，-NO2，-OH，-NH2，-SH，-OR其中R为C1～C6直链或支链的烷基；(2)-X-(CH2)n-Y，式中：X为NH或O时，n＝0，Y＝COR其中R为C1～C6直链或支链的烷基；X为NH，O或S时n＝1～6，Y为-NO2，-OH，-NH2，-SH，卤素，氨基酸或羧基；(3)式中：X为NH，O或S，n＝1～6，R3和R4分别选自C1～C6的烷基中一种或R3+R4为至少含一个N的5～6元杂环。本专利技术所指的“药理或生理上可接受的盐”意指那些保留生物学有效性和母体化合物性质的盐。这种盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸等，所述有机酸例如乙酸、抗坏血酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、(D)或(L)乳酸、(D)或(L)苹果酸、草酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、水杨酸、肉桂酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、羟乙磺酸和丙二酸。本专利技术所指的通式(I)所示化合物的药物组合物，包含通式(I)所示化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋型剂以及包含一种或多种化疗药物的药物组合物。本专利技术提供了检测通式(I)所示化合物、通式(I)所示化合物药理或生理上可接受的盐及包含通式(I)所示化合物的药物组合物具有PARP抑制活性的方法。本专利技术提供了通式(I)所示化合物、通式(I)所示化合物药理或生理上可接受的盐及包含通式(I)所示化合物的药物组合物作为PARP抑制剂的用途。本专利技术与现有技术相比，具有如下优势：1.本专利技术所提供的通式(I)所示化合物结构中含有易于通过氢键与PARP蛋白结合的取代基团，一方面可以提高所述化合物与PARP蛋白的结合能力，从而增强对PARP蛋白的抑制效果；另一方面也可以有效提高所述化合物的水溶性，从而使其更适用于制备药物。2.本专利技术所提供的通式(I)所示化合物合成路线简单，采用文献中公开的一般合成路线和实施方案，通过有机化学标准技术可以很容易地制备。具体实施方式下面通过实施例具体说明本专利技术的内容。在本专利技术中，以下所述的实例是为了更好地阐述本专利技术，并不是用来限制本专利技术的范围。当R2＝H时，R1为取代基团时，目标化合物的合成路线如式1所示：式1酰亚胺N-位取代的目标化合物合成路线反应试剂和条件：1,8-萘酐，反应溶剂，含有取代基的原料，加热回流2h～24h。实施例1N-丁基-1,8-萘二甲酰亚胺(2a)在圆底烧中瓶加入1,8-萘酐(198mg，mmol)、正丁胺(104μl，1.4mmol)和乙醇(5ml)，80℃加热回流3.5h。将反应液浓缩，得到白色针状晶体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.47(s,1H),8.45(s,1H),8.43(d,J＝3.9Hz,1H),8.42(s,1H),7.89–7.81(m,2H),4.12–4.00(m,2H),1.69–1.56(m,2H),1.44–1.32(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)。实施例2N-(N-二甲基氨基乙基)-1,8-萘酰亚胺(2b)1，8-萘酐(198mg，1mmol)、N，N二甲基乙二胺(115μl，1.3mmol)和乙醇(5ml)，80℃加热回流2h将反应液浓缩干燥，得到淡黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.48–8.45(m,1H),8.44(t,J＝1.7Hz,1H),8.42(dd,J＝2.9,0.9Hz,1H),8.42–8.40(m,1H),7.87–7.81(m,2H),4.18–4.08(m,2H),3.30(s,2H),2.19(s,6H)。实施例3N-羟基-1,8-萘二甲酰亚胺(2c)1，8-萘酐(198mg，1mmol)、盐酸羟胺(104mg，1.5mmol)、碳酸氢钠(126mg，1.5mmol)和乙醇(5ml)，80℃加热回流2h，冷却反应液，抽滤、洗涤、干燥，得到土黄色粉末固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.72(s,1H),8.58–8.37(m,4H),7.87(t,J＝7.7Hz,2H)。实施例4N-氨基-1,8-萘酰亚胺(2d)1，8-萘酐(198mg，1mmol)、水合肼(60mg，1.2mmol)、乙醇(1ml)混溶，加入DMF(3ml)，150℃加热回流2h，冷却反应液，抽滤、洗涤、干燥，得到金黄色针状晶体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.49(d,J＝1.1Hz,1H),本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（I）所示的酰亚胺位或4‑位取代的1，8‑萘酰亚胺结构衍生物作为PARP抑制剂的用途：a、式（I）中，R2=H时，R1选自以下取代基团：（1）‑(CH2)n‑X，式中：n=1～6，X为‑OH，‑NH2，‑SH，卤素或羧基；（2）式中：n=1～6，R3和R4分别选自C1～C6的烷基中一种或R3+R4为至少含一个N的5～6元杂环；b、式（I）中，当R1=H时，R2选自以下取代基团：（1）—X，式中：X为卤素，氨基酸，‑NO2，‑OH，‑NH2，‑SH，‑OR其中R为C1～C6直链或支链的烷基；（2）‑X‑(CH2)n‑Y，式中：X为NH或O时，n=0，Y=COR其中R为C1～C6直链或支链的烷基；X为NH，O或S时n=1～6，Y为‑NO2，‑OH，‑NH2，‑SH，卤素，氨基酸或羧基；（3）式中：X为NH，O或S，n=1～6，R3和R4分别选自C1～C6的烷基中一种或R3+R4为至少含一个N的5～6元杂环。

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的4-位取代的1，8-萘酰亚胺结构衍生物或其药理上可接受的盐在制备抑制PARP活性可以得到改善的疾病的治疗药物中的用途，所述抑制PARP活性可以得到改善的疾病为癌症：式(I)中，R1＝H，R2选自以下取代基团：式中：X为NH，n＝2，R3和R4均选自CH3。2.一种包含权利要求1中通式(I)所述化合物或其药理上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：解丽娟，高铭，
申请(专利权)人：华侨大学，
类型：发明
国别省市：福建;35