三个新的木质素类化合物及其制备方法和医疗用途技术

本发明专利技术涉及三个新的木质素类化合物及其制备方法和医疗用途，具体是从五加科植物刺五加中提取、分离获得的具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B活性的三个新的木质素类化合物。新化合物1-3经多次体外蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制实验及动物降糖实验表明，该类化合物具有明显的PTP1B抑制活性，可在制备糖尿病、肥胖症及并发症药物中应用，对开发利用中国的药用植物资源具有重要意义。本发明专利技术涉及医药技术领域。

【技术实现步骤摘要】
三个新的木质素类化合物及其制备方法和医疗用途
本专利技术涉及3个新的具有PTPlB抑制活性的木质素类化合物，同时还提供了其制备方法以及医疗用途，涉及医药
。
技术介绍
目前临床上常将糖尿病分为胰岛素依赖型(IDDM，I型糖尿病)和非胰岛素依赖型(NIDDM，II型糖尿病)两类，其中II型糖尿病在糖尿病中占90 %。WHO预计，由于人口老龄化、肥胖、不健康的饮食以及缺乏运动的生活方式，到2025年糖尿病患者的数目将由1995年的1.35亿上升为3亿。II型糖尿病的特征是胰岛素敏感组织如骨骼肌、肝、脂肪组织对胰岛素作用的抵抗。虽然其具体机制尚不清楚，但胰岛素信号在其传导通路中的减弱甚至阻断必定是直接关系。PTPases在胰岛素信号通路中多个环节起作用，如将自身磷酸活化的IR去磷酸化，从而降低受体激酶活性；或将IRS-l、IRS-2、Shc等胰岛素受体的底物中蛋白酪氨酸残基至去磷酸化，从而负调控胰岛素作用受体后通路。特定PTPases和胰岛素通路中的酪氨酸激酶间的酶活性不平衡可能是引起II型糖尿病胰岛素抵抗的原因。因此，通过寻找选择性作用于该通路中PTPases的抑制剂抑制其活性，加强和延长胰岛素信号，成为越来越受重视的治疗II型糖尿病的新途径。PTPlB选择性抑制剂的研究取得了一定的进展，但大多研究局限于肽类和类肽化合物，例如 根据PTPlB去磷酸化的底物序列设计的抑制剂EEDE (F2PMP)M、G1U-F2PMP-F2PMP，虽然这些肽类化合物具有较强高的选择性和较强的抑制活性，但它们的不易穿透细胞膜和其肽类磷酸结构使很难成为药物候选化合物。最近，在非肽类PTPlB抑制剂的报道中2-羧甲氧基苯甲酸类化合物对PTPlB有很强的抑制作用，更重要的是，其中(2S)-2- [4' - (2-苄基-苯并呋喃)-3-联苯-4-氧]-3-苯基-丙酸化合物不仅对PTPlB有很强的选择抑制性，还对降低ob/ob小鼠血浆中的葡萄糖和胰岛素水平有显著作用。这是第一例从药理学上直接证明PTPlB抑制剂具有抗糖尿病活性的证据[Malamas，M.S.etal.J.Med.Chem.2000，43，1293-1310]。这为我们从天然资源里寻找高效、高选择性的小分子非肽类PTPlB抑制剂提供了机遇。刺五加(Acanthopanaxsenticosus (RuPr.et Maxim) Harms)为五加科植物，生长于我国东北地区、华北地区、河北及山西，朝鲜的北方，日本的北海道，韩国，俄罗斯的远东地区等地。原植物生长于山野、灌丛和林下。用于风湿痹痛，腰膝酸痛，肝肾不足、腰膝酸痛、脚膝痿弱无力、小儿行迟，神经衰弱等。本专利技术是从五加科植物刺五加茎中首次分离得到的3个新的木质素类化合物，经多次药理实验研究表明，该类化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB的显著活性，经文献检索，未见该类化合物具有此方面的报道。
技术实现思路
本专利技术提供3个新的木质素类化合物，具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB的活性。本专利技术还进一步提供上述化合物的制备方法，从植物刺五加茎中提取分离。本专利技术的另一个目的是提供了该化合物的医疗用途，作为抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB(PTPlB)的抑制剂和胰岛素增敏剂，可用于治疗各种糖尿病、肥胖症及其它由此引发的并发症。本专利技术的3个新的木质素类化合物，具有通式⑴或(II)的化学结构:本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术的三个新的木质素类化合物，具有通式(I)或(II)的化学结构： 其中R1为醛基或羟甲基，R2为羟基或甲氧基，R3为氢或羟基 化合物1：R1＝CHO，R2＝OCH3，R3＝H 化合物2：R1＝CH2OH，R2＝OH，R3＝OH 化合物3：如通式(II)

【技术特征摘要】
1.本发明的三个新的木质素类化合物，具有通式(I)或(II)的化学结构: 2.新化合物1，具有以下的化学结构式: 3.新化合物2，具有以下的化学结构式: 4.新化合物3，具有以下的化学结构式 5.根据权利要求1所述新化合物的提取方法，包括以下步骤: 将干燥粉碎的刺五加(Acanthopanax senticosus (RuPr.et Maxim)Harms)莖1.5-2.0Kg，加入5倍体积的乙醇溶液，加热回流提取三次，合并乙醇提取液，减压浓缩得浸膏(127g)，将浸膏溶于1.0-0.6L水中，成混悬液后用3.0-2.0L乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液减压浓缩得乙酸乙酯浸膏(29g);将乙酸乙酯浸膏经过200-300目硅胶柱层析，以二氯甲烷:甲醇(V/V，100: 0-1: I)为流动相进行梯度洗脱，收集分离组分利用硅胶薄层层析检测，成份相同的分离组分合并、浓缩后得到A至G共7个分离组分，组分D经C18(150 μ m)反相色谱柱层析，以水:甲醇(V/V，10: 0-0: 10)为流动相进行梯度洗脱，收集分离组分利用硅胶薄层层析检测，成份相同的分离组分合并、浓缩后得到Dl至D6共6个分离组分，D5组分利用反相高效液相色谱法得到具有抑制活性的化合物1-3。6.根据权利要求2所述化合物I的制备方法，其特征在于: 将权利要求5制备的D5 (600.0mg)部分，经反相高效液相色谱法，使用...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔龙，张南，马坤，李娜，李佳琳，邢姗姗，王喜斌，
申请(专利权)人：北华大学，
类型：发明
国别省市：吉林;22