用作突变IDH抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物或其可药用盐，其中R1-R6如本文中定义。本发明专利技术还涉及含有式(I)化合物的组合物和该化合物在抑制具有新变体活性的突变IDH蛋白质中的用途。本发明专利技术还涉及式(I)化合物在治疗与这类突变IDH蛋白质相关的疾病或障碍、包括但不限于细胞增殖性障碍如癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作突变IDH抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物专利
本专利技术涉及新的3-嘧啶基-4-基-噁唑烷-2-酮化合物、含有所述化合物的组合物、所述化合物在抑制具有新变体活性(neomorphicactivit)的突变IDH蛋白质中的用途和在治疗与这类突变IDH蛋白质相关的疾病或障碍、包括但不限于细胞增殖性障碍如癌症中的用途。专利技术背景异柠檬酸脱氢酶(IDH)是在细胞代谢中发现的关键酶家族。它们是酶类别EC1.1.1.42的NADP+/NAD+和金属依赖性氧化还原酶。野生型蛋白质催化异柠檬酸向α-酮戊二酸的氧化脱羧，在该过程中产生二氧化碳和NADPH/NADH。还已知它们将草酰琥珀酸盐转化为α-酮戊二酸。已经在多种癌症类型中鉴别出IDH1(胞质)和IDH2(线粒体)突变，所述癌症类型包括但不限于神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管癌、外周T细胞淋巴瘤和黑素瘤(参见L.Deng等人,TrendsMol.Med.,2010,16,387；T.Shibata等人,Am.J.Pathol.,2011,178(3),1395；Gaal等人,J.Clin.Endocrinol.Metab.2010；Hayden等人,CellCycle,2009；Balss等人,ActaNeuropathol.,2008)。在活性位点的关键残基处或附近已经发现了突变：对IDH1而言的G97D、R100、R132、H133Q和A134D，对IDH2而言的R140和R172(参见L.Deng等人,Nature,2009,462,739；L.Sellner等人,Eur.J.Haematol.,2011,85,457)。已经证明IDH的这些突变形式具有新变体活性(还称为功能获得活性)，将α-酮戊二酸还原为2-羟基戊二酸(2-HG)(参见P.S.Ward等人,CancerCell,2010,17,225)。通常，2-HG的产生是对映异构体特异性的，导致产生D-对映异构体(还称为R对映异构体或R-2-HG)。正常细胞具有低天然水平的2-HG，而包含这些IDH1或IDH2突变的细胞显示出显著升高水平的2-HG。已经在包含突变的肿瘤中检测到高水平的2-HG。例如，已经在患有含突变IDH的AML的患者的血浆中检测到高水平的2-HG(参见S.Gross等人,J.Exp.Med.,2010,207(2),339)。高水平的2-HG与肿瘤发生高度相关。突变IDH2还与罕见的神经代谢障碍II型D-2-羟基戊二酸尿症(II型D-2-HGA)相关。在15名II型D-2-HGA患者中在IDH2中的R140处发现了种系突变。患有该障碍的患者在他们的尿液、血浆和脑脊髓液中还始终如一地具有升高水平的D-2-HG(参见Kranendijk,M.等人,Science,2010,330,336)。最后，患有奥利埃病(OllierDisease)和马富奇综合征(MafucciSyndrome)(两种容易罹患软骨肿瘤的罕见障碍)的患者已经被证明在身体上嵌入了IDH1和2突变并且呈现出高水平的D-2-HG(参见Amary等人,NatureGenetics,2011和Pansuriya等人,NatureGenetics,2011)。因此，需要具有新变体活性的突变IDH蛋白质的小分子抑制剂用于治疗与这些蛋白质相关的疾病和障碍。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中R1-R6在本文中定义。在第二个方面，本专利技术提供了包含式(I)化合物或其可药用盐以及包含可药用载体或赋形剂的药物组合物。在第三个方面，本专利技术提供了式(I)化合物或其可药用盐用作具有新变体活性、例如将α-酮戊二酸还原为2-羟基戊二酸的新变体活性(2-HG新变体活性)的突变IDH蛋白质的抑制剂的用途。适宜地，本专利技术提供了式(I)化合物或其可药用盐用作具有新变体活性、例如2-HG新变体活性的突变IDH1和/或具有新变体活性、例如2-HG新变体活性的突变IDH2的抑制剂。本专利技术还提供了式(I)化合物或其可药用盐用作在残基97、100或132处具有突变、例如G97D、R100Q、R132H、R132C、R132S、R132G、R132L和R132V的IDH1的抑制剂的用途；和/或在残基140或172处具有突变、例如R172K、R172M、R172S、R172G和R172W的IDH2的抑制剂的用途。在第四个方面，本专利技术提供了治疗与具有新变体活性的突变IDH蛋白质相关的疾病或障碍的方法，该方法包括给需要其的个体施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。在一项实施方案中，所述疾病或障碍是细胞增殖性障碍，例如癌症。在另一项实施方案中，癌症是脑癌，例如神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤(pNET)；白血病，例如急性髓性白血病(AML)、骨髓发育不良综合征和慢性髓性白血病(CML)；皮肤癌症，包括黑素瘤；前列腺癌；甲状腺癌；结肠癌；肺癌；肉瘤，包括中央型软骨肉瘤、中央型和骨膜软骨瘤；和纤维肉瘤。在另一项实施方案中，所述疾病或障碍是D-2-羟基戊二酸尿症。在第五个方面，本专利技术提供了与其它治疗剂组合的式(I)化合物或其可药用盐。在下述的专利技术详述中进一步描述了本专利技术的这些和其它方面。专利技术详述本专利技术描述了式(I)化合物式(I)化合物其中：R1和R2各自独立地是氢、氘、卤素、羟基、NH2、芳基、杂芳基或任选被取代的C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基和NH2；R3a是氢、氘、C1-6烷基、苯基或苄基，且R3b是氢、氘或C1-6烷基；或者R3a和R3b连接在一起形成任选被取代的3-7元环烷基环或任选被取代的4-7元杂环，其中所述环烷基环和杂环各自任选被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氧代基、NH2和C1-3烷基；R4a是氢、C1-6烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基、任选被取代的杂芳基或二苯基甲基(methylene-dibenzene)，其中所述苯基、苄基和杂芳基环任选被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环、苯氧基、-COORb、-SO2Rb、-NHC(O)Rb和-NRbRb，且R4b是氢、氘或C1-3烷基；或者R4a和R4b连接在一起形成任选被取代的3-7元环烷基环或任选被取代的4-7元杂环，其中所述环烷基环和杂环任选被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氧代基、NH2和C1-3烷基，条件是，R3a和R3b以及R4a和R4b中仅有一者连接在一起形成环；R5a是氢或氘；R5b是氢、氘、甲基、乙基、CD3、CF3、CH2F或CHF2，且R6是任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环或任选被取代的C3-10环烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-3烷氧基和-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物其中：R1和R2各自独立地是氢、氘、卤素、羟基、NH2、芳基、杂芳基或任选被取代的C1‑4烷基，其中所述C1‑4烷基任选被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基和NH2；R3a是氢、氘、C1‑6烷基、苯基或苄基，且R3b是氢、氘或C1‑6烷基；或者R3a和R3b连接在一起形成任选被取代的3‑7元环烷基环或任选被取代的4‑7元杂环，其中所述环烷基环和杂环各自任选被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氧代基、NH2和C1‑3烷基；R4a是氢、C1‑6烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基、任选被取代的杂芳基或二苯基甲基，其中所述苯基、苄基和杂芳基环任选被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1‑4烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、苯基、5‑6元杂芳基、5‑6元杂环、苯氧基、‑COORb、‑SO2Rb、‑NHC(O)Rb和‑NRbRb，且R4b是氢、氘或C1‑3烷基；或者R4a和R4b连接在一起形成任选被取代的3‑7元环烷基环或任选被取代的4‑7元杂环，其中所述环烷基环和杂环任选被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氧代基、NH2和C1‑3烷基，条件是，R3a和R3b以及R4a和R4b中仅有一者连接在一起形成环；R5a是氢或氘；R5b是氢、氘、甲基、乙基、CD3、CF3、CH2F或CHF2，且R6是任选被取代的C1‑6烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环或任选被取代的C3‑10环烷基，其中所述C1‑6烷基任选被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1‑3烷氧基和‑ORa，其中所述芳基、杂芳基、杂环和C3‑10环烷基任选被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素；羟基；氰基；硝基；C1‑4烷氧基；C1‑3卤代烷基；C1‑3卤代烷氧基；C1‑6烷基；任选被一至三个取代基取代的C3‑6环烷基，所述取代基各自独立地选自羟基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基和C1‑3卤代烷基；任选被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、5‑6元杂芳基、5‑6元杂环、苯氧基、‑COORb、‑SO2Rb、‑NHC(O)Rb和‑NRbRb；任选被一至三个取代基取代的5‑6元杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基；任选被一至三个取代基取代的5‑6元杂环，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氧代基、NH2和C1‑3烷基；‑CH2Ra；‑ORa；‑C(O)Ra；‑NRaRb；‑COORa；‑SO2Ra；‑SO2Rb；NHC(O)Ra；‑NHC(O)Rb；‑C(O)NRaRb；‑C(O)NHRb；和‑SO2NRbRb；或者R5b和R6连接在一起形成任选被取代的C3‑7环烷基或任选被取代的式(a)基团：其中n是1、2或3，且所述C3‑7环烷基和式(a)基团任选被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、5‑6元杂芳基、5‑6元杂环、苄氧基、‑COORb、‑SO2Rb、‑NHC(O)Rb和‑NRbRb；Ra各自独立地是任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环或任选被取代的C3‑7环烷基，其中所述苯基和杂芳基任选被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基和C1‑3烷基，其中所述杂环任选被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氧代基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基、C1‑4烷基、C3‑5环烷基、‑C(O)Rb和‑NRbRb；且其中所述C3‑7环烷基任选被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氧代基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷基、C1‑3卤代烷氧基和C1‑3烷基；且Rb各自独立地是氢或C1‑6烷基；或其可药用盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.27 US 61/539,5531.化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：上述1-169的化合物的化学名称相应地如下：和170：(4S)-4-异丙基-3-(2-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮171和172：(S)-3-(2-((R)-1-(3-氟苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮和(S)-3-(2-((S)-1-(3-氟苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮173和174：(S)-3-(2-((R)-1-(联苯-4-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮和(S)-3-(2-((S)-1-(联苯-4-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮175和176：(S)-3-(2-((R)-1-(4-氯苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮和(S)-3-(2-((S)-1-(4-氯苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮177和178：(S)-3-(2-((R)-1-(3,4-二氯苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮和(S)-3-(2-((S)-1-(3,4-二氯苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮179和180：(S)-3-(2-((R)-1-(3-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮和(S)-3-(2-((S)-1-(3-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮181和182：(S)-3-(2-((R)-1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮和(S)-3-(2-((S)-1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮183和184：(S)-3-(2-((R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮和(S)-3-(2-((S)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮185和186：(S)-4-异丙基-3-(2-((R)-1-(4-(哌啶-1-基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮和(S)-4-异丙基-3-(2-((S)-1-(4-(哌啶-1-基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮187和188：(S)-4-异丙基-3-(2-((R)-1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮和(S)-4-异丙基-3-(2-((S)-1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮189和190：(R)-3-(2-((R)-1-(联苯-4-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮和(R)-3-(2-((S)-1-(联苯-4-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮191和192：(S)-3-(2-((R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮和(S)-3-(2-((S)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮193和194：(R)-3-(2-((R)-1-(3,4-二氯苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮和(R)-3-(2-((S)-1-(3,4-二氯苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-苯基噁唑烷-2-酮195和196：(S)-4-甲基-4-苯基-3-(2-((S)-1-(4-(哌啶-1-基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮和(S)-4-甲基-4-苯基-3-(2-((R)-1-(4-(哌啶-1-基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮197和198：(S)-4,4-二甲基-3-(2-(1-(4-(哌啶-1-基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮和(R)-4,4-二甲基-3-(2-(1-(4-(哌啶-1-基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮199和200：(S)-3-(2-((R)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮和(S)-3-(2-((S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮201和202：(S)-4-异丙基-3-(2-((R)-1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮和(S)-4-异丙基-3-(2-((S)-1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮203和204：(S)-4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-3-(2-((S)-1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮和(R)-4-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-3-(2-((S)-1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮205：(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮206：(S)-4-异丙基-3-(2-(((S)-1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮207：(S)-4-异丙基-3-(2-(((S)-1-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮208：(S)-4-异丙基-3-(2-(((S)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮209：N-(4-((S)-1-(4-((S)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)苯基)环己烷甲酰胺210：(4S)-4-异丙基-3-(2-(((1S)-1-(4-((5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮211：3-(2-(1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮212：(S)-1-(5-氟-2-(1-(4-苯氧基苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮和上述213-312的化合物的相应化学名称如下：和上述313-458化合物的相应化学名称如下：和459：(S)-3-(2-((S)-1-(4-(羟基甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮460：(S)-3-(2-((S)-1-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮461：(4R)-5,5-二甲基-4-苯基-3-(2-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮462&463：(S)-4-异丙基-3-(2-((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮和(S)-4-异丙基-3-(2-((S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮464a&464b：(S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮和(S)-3-(2-((R)-1-(5-(4-氟-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮465：(S)-3-(2-((S)-1-(1-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮466：(S)-3-(2-((S)-1-(1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮467：(S)-4-异丙基-3-(2-((S)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌啶-4-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮468：(S)-4-异丙基-3-(2-((S)-1-(1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮469：(S)-3-(2-((S)-1-(1-(环己烷羰基)哌啶-4-基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮470：N-(4-((S)-1-((4-((S)-4-异丙基-2-氧代噁唑烷-3-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺471：(S)-4-异丙基-3-(2-(((S)-1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮472：(S)-4-异丙基-3-(2-(((S)-1-(5-(甲基磺酰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噁唑烷-2-酮473&474：(4S)-3-(2-(((R)-1-氘-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮和(4S)-3-(2-(((S)-1-氘-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮475：(S)-4-异丙基-3-{2-[(3-对甲苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-噁唑烷-2-酮476：(S)-4-异丙基-3-[2-((S)-1-哌啶-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噁唑烷-2-酮477：(S)-3-{2-[(S)-1-(1-环丁基-哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-异丙基-噁唑烷-2-酮478：(S)-4-异丙基-3-{2-[(S)-1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噁唑烷-2-酮479：481&482：(S)-3-{2-[(S)-1-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-异丙基-噁唑烷-2-酮和(S)-3-{2-[(R)-1-(1-苄基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-4-异丙基-噁唑烷-2-酮483&484：(S)-4-异丙基-3-{2-[(S)-1-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噁唑烷-2-酮和(S)-4-异丙基-3-{2-[(R)-1-(1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噁唑烷-2-酮485：(S)-3-(5-氟-2-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-5,5-二甲基噁唑烷-2-酮和上文486-507化合物的相应化学名称如下：和508：(S)-3-(6-氯-2-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基)-4,4-二甲基噁唑烷-2-酮和上文509-513化合物的相应化学名称如下：和514：(S)-3-(2-(1-(3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基氨基)-6-羟基嘧啶-4-基)-4,4-二甲基噁唑烷-2-酮515：(S)-3-(2-((S)-1-(2-氟-4-(1-甲基环丙基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮和上文516-546化合物的相应化学名称如下：和547：(S)-3-(2-((S)-1-(4-((5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮548：(4S)-3-(2-((1S)-1-(4-(3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮549：(S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮550：(S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮552：(S)-3-(2-((S)-1-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮553：(S)-3-(2-((S)-1-(4-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮554：(S)-3-(2-((S)-1-(4-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮555：(S)-4-异丙基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y·S·赵，J·R·莱维尔，BB·托雷，F·杨，T·卡费罗，H·雷，F·勒努瓦，G·刘，M·G·巴勒莫，M·D·舒尔茨，T·史密斯，A·Q·科斯塔勒斯，K·B·普菲斯特，M·森齐克，C·谢弗，J·萨顿，Q·赵，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH