本发明专利技术提供了富含氘的单萜或倍半萜，例如紫苏醇；或者富含氘的单萜或倍半萜的异构体或类似物，例如异紫苏醇。本发明专利技术还提供了富含氘的单萜或倍半萜的衍生物，例如紫苏醇氨基甲酸酯；或者富含氘的单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物，例如异紫苏醇氨基甲酸酯。富含氘的衍生物可以是与诸如化疗剂的治疗剂缀合的紫苏醇或异紫苏醇。本发明专利技术还提供了治疗诸如癌症的疾病的方法，其包括向患者递送治疗有效量的富含氘的化合物的步骤。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了富含氘的单萜或倍半萜，例如紫苏醇；或者富含氘的单萜或倍半萜的异构体或类似物，例如异紫苏醇。本专利技术还提供了富含氘的单萜或倍半萜的衍生物，例如紫苏醇氨基甲酸酯；或者富含氘的单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物，例如异紫苏醇氨基甲酸酯。富含氘的衍生物可以是与诸如化疗剂的治疗剂缀合的紫苏醇或异紫苏醇。本专利技术还提供了治疗诸如癌症的疾病的方法，其包括向患者递送治疗有效量的富含氘的化合物的步骤。【专利说明】包含富含氘的紫苏醇、异紫苏醇及其衍生物的药物组合物相关申请的交叉引用本申请要求美国临时申请第61/562，105号(2011年11月21日提交)和美国申请第13/566,731号(2012年8月3日提交)的优先权，其均以引用的方式整体并入本文。专利
本专利技术涉及富含氘的紫苏醇(Ρ0Η)、富含氘的异紫苏醇(iso-POH)及其衍生物。专利技术背景恶性胶质瘤(Malignant gliomas)是最常见的中枢神经系统(CNS)癌形式，其目前被认为是基本无法治愈的。在各种恶性胶质瘤中，间变性星形细胞瘤(anaplasticastrocytomas) (III 级)和多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme) (GBM ;IV级)具有特别差的预后，这是由于它们侵略性的生长和对目前可用的疗法的抗性。目前对恶性胶质瘤的护理标准由手术、电离辐射和化疗组成。尽管最近在医药方面有进展，但过去50年中在恶性胶质瘤的预后方面并未出现任何显著的改进。Wen等.Malignantgliomas in adults.New England T Med.,359:492-507,2008。Stupp 等，Radiotherapyplus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma, New England JMed.，352:987 ~996，2005。包括恶性胶质瘤在内的肿瘤对各类化疗剂的反应不佳经常是由于内在的抗药性。此外，起初反应良好的肿瘤的获得抗性以及不期望的副作用是频繁阻挠使用化疗剂的长期治疗的其它 问题。紫苏醇(POH)是一种天然存在的单萜，已表明其为对抗包括CNS癌、乳癌(breast cancer)、胰腺癌、肺癌、黑素瘤和结肠癌在内的多种癌症的有效药剂。Gould, M.，Cancer chemoprevention and therapy by monoterpenes, Environ.Health Perspect..1997 年 6 月;105 (Suppl4):977-979。制备了含有紫苏醇和类维生素A(retinoids)的杂化分子以增加凋亡诱导活性。Das等，Design and synthesis ofpotential new apoptosis agents:hybrid compounds containing perillyl alcoholandnew constrained retinoids.Tetrahedron Letters2010, 51, 1462-1466。然而，POH被快速代谢。为了改善紫苏醇及其衍生物的性能，例如使用较低的剂量，需要制备氘代形式的紫苏醇(包括异构体或类似物，例如与其它治疗剂缀合(conjugated)的紫苏醇或异紫苏醇)，并使用该物质来治疗诸如恶性胶质瘤的癌症以及其它脑病症，例如帕金森氏病(Parkinson，s disease)和阿尔茨海默氏病(Alzheimer，s disease)。概述本专利技术提供了式I或式II的富含氘的化合物或其药学上可接受的盐:【权利要求】1.式I或式II的富含氘的化合物或其药学上可接受的盐: 2.如权利要求1所述的富含氘的化合物，其选自: 3.富含氘的紫苏醇或异紫苏醇，其中氘的丰度为至少约10%。4.如权利要求1、2或3所述的富含氘的化合物，其与治疗剂缀合以形成氨基甲酸酯。5.富含氘的紫苏醇氨基甲酸酯或异紫苏醇氨基甲酸酯，其中氘的丰度为至少约10%。6.如权利要求1-5中任一项所述的富含氘的化合物，其中氘的丰度为至少约20%或至少约30%。7.如权利要求5所述的富含氘的化合物，其中紫苏醇或异紫苏醇与治疗剂缀合以形成氨基甲酸酯。8.如权利要求4或7所述的富含氘的化合物，其中所述治疗剂是化疗剂，所述化疗剂选自DNA烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、内质网应激诱导剂、钼化合物、抗代谢物、酶抑制剂和受体拮抗剂。9.如权利要求4或7所述的富含氘的化合物，其中所述治疗剂选自二甲基塞来昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)和咯利普兰。10.一种药物组合物，其包含权利要求1至3中任一项所述的富含氘的化合物。11.如权利要求10所述的药物组合物，其进一步包含化疗剂，所述化疗剂选自DNA烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、内质网应激诱导剂、钼化合物、抗代谢物、酶抑制剂和受体拮抗剂。12.如权利要求10所述的药物组合物，其进一步包含治疗剂，所述治疗剂选自二甲基塞来昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)和咯利普兰。13.—种药物组合物，其包含权利要求4至9中任一项所述的富含氘的化合物。14.一种治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用药物组合物的步骤，所述药物组合物包含治疗有效量的富含氘的紫苏醇、富含氘的异紫苏醇、富含氘的紫苏醇氨基甲酸酯和/或富含氘的异紫苏醇氨基甲酸酯。15.一种治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用权利要求10-13中任一项所述的药物组合物的步骤。16.如权利要求14或15所述的方法，其中所述疾病是癌症。17.如权利要求16所述的方法，其中所述癌症是神经系统的肿瘤。18.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病是胶质母细胞瘤。19.如权利要求14或15所述的方法，其中所述药物组合物通过吸入、鼻内、口服、静脉内、皮下或肌内施用。20.如权利要求14或15所述的方法，其进一步包含用放射治疗所述哺乳动物的步骤。21.如权利要求20所述的方法，其中在放射之前、期间或之后施用所述药物组合物。22.如权利要求14或15所述的方法，其进一步包含向所述哺乳动物施用化疗剂的步骤。23.如权利要求22所述的方法，其中在施用化疗剂之前、期间或之后施用所述药物组合物。24.如权利要求22所述的方法，其中所述化疗剂选自DNA烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、内质网应激诱导剂、钼化合物、抗代谢物、酶抑制剂和受体拮抗剂。25.如权利要求22所述的方法，其中所述化疗剂选自二甲基塞来昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)和咯利普兰。26.如权利要求14或15所述的方法，其中使用鼻腔递送装置施用所述药物组合物。27.如权利要求26所述的方法，其中所述鼻腔递送装置选自鼻内吸入器、鼻内喷雾装置、雾化器、喷雾器、 计量吸入器(MDI)、加压剂量吸入器、吹入器、单位剂量容器、泵、点滴器、挤压瓶和双向装置。【文档编号】C07C35/18GK103946202SQ201280057166 【公开日】2014年7月23日 申请日期:2012年11月21日 优先权日:2011年11月21日【专利技术者】T·陈, D·莱文, S·普帕利 申请人:尼昂克技术公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I或式II的富含氘的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16独立地选自氢‑1和氘，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的至少一个是氘，且其中氘的丰度为至少约10％。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·陈，D·莱文，S·普帕利，
申请(专利权)人：尼昂克技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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