本发明专利技术公开了2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，包括以下步骤：向反应釜中加入3-甲基吡啶，缓慢分多次在搅拌条件下加入五氧化二磷，搅拌30分钟；溶液冷却至温度5-10℃，缓慢滴加浓硝酸，控制滴加速度，整个滴加过程控制反应液的温度不超过10℃，滴加完毕后反应3小时；将反应液缓慢打入到装氰化钠和液碱混合溶液的反应釜中，控制打入速度以避免产生白烟，滴加完毕后反应8小时；向溶液中加入二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后，即可2-氰基-3-甲基吡啶晶体。本发明专利技术利用五氧化二磷和浓硝酸实现吡啶环的活化，相对于传统工艺原料成本低，毒性小，反应工序和能耗少，废液排放少，易于工业化生产，降低了生产成本及环境成本。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，包括以下步骤：向反应釜中加入3-甲基吡啶，缓慢分多次在搅拌条件下加入五氧化二磷，搅拌30分钟；溶液冷却至温度5-10℃，缓慢滴加浓硝酸，控制滴加速度，整个滴加过程控制反应液的温度不超过10℃，滴加完毕后反应3小时；将反应液缓慢打入到装氰化钠和液碱混合溶液的反应釜中，控制打入速度以避免产生白烟，滴加完毕后反应8小时；向溶液中加入二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后，即可2-氰基-3-甲基吡啶晶体。本专利技术利用五氧化二磷和浓硝酸实现吡啶环的活化，相对于传统工艺原料成本低，毒性小，反应工序和能耗少，废液排放少，易于工业化生产，降低了生产成本及环境成本。【专利说明】
本专利技术涉及一种药物中间体，属于有机合成领域。
技术介绍
2-氰基-3-甲基吡啶是重要的有机合成中间体，常用于抗过敏药物卢帕他定、抗组胺药物氯雷他啶以及奥美拉唑、丁洛地尔等药物合成的起始原料，随着科学技术的进步，该化合物的新用途正在不断被开发应用。2-氰基-3-甲基吡啶通常是由3-甲基吡啶直接氰化得到，实验室合成路径较多，但能够实现工业应用的相对较少，目前能够工业应用的2-氰基-3-甲基吡啶合成方法主要有以下三类:第一类是氨氧化法(相关文献包括:原东德专利:DD241903 ；TetrabutyIammoninmPeroxydisulfate in Organic Synthesis X.An Efficient Nicke1-Catalyzed One-PotSynthesis of Nitriles from Aldehydes by Oxidation with TetrabutylammoniumPeroxydisulfate, Chen, et al.Synthesis, 2000)。此类方法工业化应用较多，但其氧化选择性差，通常直接得到2-，5-，4_多种位置取代的氰基吡啶，难以分离。第二类方法是利用氰根离子直接与活化的吡啶集团(N-氧化3-甲基吡啶、N-烷基或酰基吡啶盐)反应得到目标产物，(相关文献包括:世界知识产权组织专^lJ:W020011017970, 2001 ；1-Acyloxypyridinium 1n:The Reactive Intermediate in aModified Reissert-Henze Reaction, Fife, et al.，Heterocycles, 1984 !Preparation ofcyanopyridines by direct cyanation, Katritzky, et al.Synthesis, 2005),这一方法步骤繁琐，综合收率一般低于55%。目前我国生成2-氰基-3甲基吡啶主要采用这类方案。第三类方法是伯胺、伯醇及相应的酰胺通过脱氢、脱羧反应获得(相关文献包括:Tetrabutylammonium Peroxydisulfate in Organic Synthesis;XII1.A Simple andHighly Efficient One-Pot Synthesis of Nitriles by Nicke1-Catalyzed Oxidationof Primary Alcohols with Tetrabutylammonium Peroxydisulfate, Katritzky,etal.1990)。这类方法原料成本较高，不具有实际意义。目前国内应用较多的2-氰基-3-甲基吡啶的生产工艺是以3-甲基吡啶为原料，将3-甲基吡啶用氧化得到N-氧化吡啶，与硫酸二甲酯成盐后得到2-硫酸单甲酯-3-甲基吡啶，然后将其加入到氰化钠水溶液中直接氰化得到产品。此工艺步骤多，产率一般低于55%，且硫酸二甲酯应用现场要求较高。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种2-氰基-3-甲基吡啶合成产率高，生产成本低，能够实现工业化生产的新工艺。为实现上述目的，本专利技术采用下述技术方案:一种，包括以下合成步骤:(I)向反应釜中加入3-甲基吡啶，缓慢分多次在搅拌条件下加入五氧化二磷，搅拌30分钟；(2)将步骤(1)的溶液冷却至温度5-10°C，缓慢滴加质量浓度为60-68%的浓硝酸，控制滴加速度以避免产生棕色烟雾，整个滴加过程控制反应液的温度为5-10°C，滴加完毕后反应2-4小时，向反应后的溶液中缓慢加入质量浓度为30%液碱调节pH至7.5左右；(3)将步骤(2)的反应液缓慢打入到装有氰化钠和液碱混合溶液的反应釜中，混合溶液中氰化钠的质量浓度为20-25%，液碱的质量浓度为10%，控制打入速度以避免产生白烟，滴加完毕后反应7-9小时；(4)向步骤(3)溶液中加入与反应液的体积比为0.5-0.7:1的二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后，即可获得白色2-氰基-3-甲基吡啶晶体。反应方程式如下:【权利要求】1.一种，其特征在于，包括以下步骤: (O向反应釜中依次加入3-甲基吡啶，五氧化二磷，搅拌30分钟； (2)将步骤(1)的溶液冷却至温度5-10°C，加入质量浓度为60-68%的浓硝酸，整个滴加过程控制反应液的温度为5-10°C,滴加完毕后反应2-4小时，向反应后的溶液中加入质量浓度为30%液碱调节pH为7-8 ； (3)将步骤(2)的反应液打入到装有氰化钠和液碱混合溶液的反应釜中，混合溶液中氰化钠的质量浓度为20-25%，液碱的质量浓度为10%，反应7-9小时； (4)向步骤(3)溶液中加入与 反应液的体积比为0.5-0.7的二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后即可获得2-氰基-3-甲基吡啶晶体； 步骤(1)、(2)和(3)中，3-甲基吡啶:五氧化二磷:浓硝酸:氰化钠和液碱混合溶液的质量比为(7~10): (I~2): (7~10):(11~17)。2.根据权利要求1所述的一种，其特征在于，步骤(1)、(2)和(3)中，3-甲基吡啶:五氧化二磷:浓硝酸:氰化钠溶液的质量比为8.5:1:8:15。3.根据权利要求1所述的一种，其特征在于，步骤(2)中，浓硝酸的滴加速度为每分钟0.5-0.8L。4.根据权利要求1所述的一种，其特征在于，步骤(2)中，浓硝酸滴加完毕后的反应时间为3小时。5.根据权利要求1所述的一种，其特征在于，步骤(3)中，混合溶液中氰化钠的质量浓度为22%。6.根据权利要求1所述的一种，其特征在于，步骤(3)中，反应时间为8小时。7.根据权利要求1所述的一种，其特征在于，包括以下步骤: (O向反应釜中加入85Kg3-甲基吡啶，加入IOkg五氧化二磷，搅拌30分钟后，得黄色乳浊液； (2)将步骤(1)的溶液冷却至5°C，滴加80kg质量浓度为68%的浓硝酸，控制滴加速度为每分钟0.6L，并控制滴加过程中反应液的温度不超过10°C，两小时滴加完毕，滴加完毕后反应3小时，得亮黄色溶液；用质量浓度为30%液碱调pH至7.5。 (3)将步骤(2)的反应液打入装有150Kg质量浓度为22%的氰化钠和质量浓度为10%的液碱混合溶液的反应爸中，反应8小时； (4)向步骤(3)的溶液中加入200L二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后，即得2-氰基-3-甲基吡啶晶体。8.根据权利要求1所述的一种，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种2‑氰基‑3‑甲基吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）向反应釜中依次加入3‑甲基吡啶，五氧化二磷，搅拌30分钟；（2）将步骤（1）的溶液冷却至温度5‑10℃，加入质量浓度为60‑68%的浓硝酸，整个滴加过程控制反应液的温度为5‑10℃，滴加完毕后反应2‑4小时，向反应后的溶液中加入质量浓度为30%液碱调节pH为7‑8；（3）将步骤（2）的反应液打入到装有氰化钠和液碱混合溶液的反应釜中，混合溶液中氰化钠的质量浓度为20‑25%,液碱的质量浓度为10%，反应7‑9小时；（4）向步骤（3）溶液中加入与反应液的体积比为0.5‑0.7的二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后即可获得2‑氰基‑3‑甲基吡啶晶体；步骤（1）、（2）和（3）中，3‑甲基吡啶：五氧化二磷：浓硝酸：氰化钠和液碱混合溶液的质量比为（7～10）：（1～2）：（7～10）：（11～17）。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：田永富，陈红余，
申请(专利权)人：宁夏思科达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：宁夏;64
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