孟鲁司特钠中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，包括7-氯喹哪啶和间苯二甲醛反应生成式Ⅱ所示化合物；式Ⅱ所示化合物和乙烯基卤化镁反应生成式III所示化合物；式III所示化合物和式IV所示化合物反应生成式Ⅴ所示化合物；式Ⅴ所示化合物发生还原反应生成式Ⅵ所示化合物；（5）式VI所示化合物和甲基卤化镁反应生成式I所示化合物。本发明专利技术进一步降低了生产成本，为该中间体的大规模工业化生产奠定了技术基础。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种，包括7-氯喹哪啶和间苯二甲醛反应生成式Ⅱ所示化合物；式Ⅱ所示化合物和乙烯基卤化镁反应生成式III所示化合物；式III所示化合物和式IV所示化合物反应生成式Ⅴ所示化合物；式Ⅴ所示化合物发生还原反应生成式Ⅵ所示化合物；（5）式VI所示化合物和甲基卤化镁反应生成式I所示化合物。本专利技术进一步降低了生产成本，为该中间体的大规模工业化生产奠定了技术基础。【专利说明】
本专利技术涉及到制药工程和工艺
，具体涉及到一种孟鲁司特钠中间体((05)-0-苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯丙醇，式I所示化合物)的新制备工艺。
技术介绍
孟鲁司特钠(Montelukast Sodium), 化学名为 -1- 苯基]_3_ 丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，由美国默克公司研制，商品名“顺尔宁”(Singulair)。1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，同年4月和10月在英国和美国上市，2002年在中国上市。本品为选择性白三烯D4受体拮抗剂，可与气道中的白三烯选择性地结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，具有广阔的应用前景。孟鲁司特钠重要中间体(式I所示化合物)，化学名(05)-0-苯基]-2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯丙醇，专利EP480717和US5565473对其合成方法有了详细的介绍，但专利中的制备方法存在收率不高、工艺步骤繁琐、三废无治理方案、以及成本过高等问题。本专利技术人研究了反应条件和各步产物的分离纯化方法，对工艺中产生的三废治理提出了切实可行的方案。其中三乙胺氢碘酸盐的回收及再利用方案未见文献报道。对酶催化的羰基不对称还原反应的应用进行了深入的研究，进一步降低了生产成本，为该中间体的大规模工业化生产奠定了技术基础。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种。本专利技术的技术解决方案是:一种，其特征是:合成步骤如下:(1)7-氯喹哪啶和间苯二甲醛反应生成式II所示化合物；(2)式II所示化合物和乙烯基卤化镁反应生成式111所示化合物；(3)式III所示化合物和式IV所示化合物反应生成式V所示化合物；(4)式V所示化合物发生还原反应生成式VI所示化合物；(5)式VI所示化合物和甲基卤化镁反应生成式I所示化合物；【权利要求】1.一种，其特征是:合成步骤如下: (1)7-氯喹哪啶和间苯二甲醛反应生成式II所示化合物； (2)式II所示化合物和乙烯基卤化镁反应生成式III所示化合物； (3)式III所示化合物和式IV所示化合物反应生成式V所示化合物； (4)式V所示化合物发生还原反应生成式VI所示化合物； (5)式VI所示化合物和甲基卤化镁反应生成式I所示化合物； 2.根据权利要求1所述的，其特征是:步骤①使用三氯氧磷、五氧化二磷、醋酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐中的一种或几种作为脱水试剂，反应温度为50°C~120°C，反应时间2h~12h。3.根据权利要求1或2所述的，其特征是:步骤①产物式II所示化合物的分离步骤为:反应毕，加入甲苯或二甲苯为溶剂，降温至-5°c~20°C析晶，过滤，滤饼即为式II所示化合物。4.根据权利要求1或2所述的，其特征是:步骤②反应选取的溶剂为甲苯或二甲苯；反应液的淬灭方式为:于_5°C~15°C将反应液往醋酸铵、氯化铵、稀醋酸、稀盐酸的水溶液中滴加淬灭。5.根据权利要求1或2所述的，其特征是:步骤③反应溶剂为甲苯或二甲苯，催化剂为醋酸钯和TEBA。6.根据权利要求1或2所述的，其特征是:步骤③反应毕，降温至50°C~70°C，过滤，滤饼直接套用，滤液浓缩，加入95%乙醇析晶，过滤得式V所示化合物，式IV所示化合物为邻碘苯甲酸甲酯；反应毕过滤的滤渣的回收方法为:反应产生的滤渣中含三乙胺氢碘酸盐，在KOH、NaOH或LiOH的作用下，得到碘化钾或碘化钠溶液，蒸发结晶得到粗品碘化钾或碘化钠。7.根据权利要求1或2所述的，其特征是:步骤④反应条件为:以异丙醇和甲苯或二氯甲烷、氯仿的混合溶剂为反应溶剂，以CATB、TBAB或TEAB为相转移催化剂，以生物活性还原酶为酶促反应催化剂，NAD为辅酶，在40°C~50°C反应IOh~72h ;步骤④的后处理方式为:反应毕，常压蒸出有机溶剂，加入甲苯在80°C~90°C热萃出式VI所示化合物，甲苯相降温析晶，过滤既得式VI所示化合物粗品。8.根据权利要求1或2所述的，其特征是:步骤⑤的反应条件为:反应溶剂为甲苯或二甲苯，催化剂为路易斯酸，反应温度为-10°C~5°C，反应时间为2h~12h ;所述路易斯酸催化剂为无水四氯化锡、无水四氯化钛或无水四氯化铈步骤⑤的后处理方式为:于_5°C~15°C将反应液往醋酸铵、氯化铵、稀醋酸、稀盐酸的水溶液中滴加淬灭。9.根据权利要求1或2所述的，其特征是:式I所示化合物的精制方法为:将式I所示化合物溶于有机溶剂中，用亚硫酸钠或亚硫酸氢钠水溶液洗涤有机相，有机相蒸发，加入石油醚或乙醇析晶；有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯。【文档编号】C07D215/18GK103936671SQ201410189340【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年5月6日 优先权日:2014年5月6日 【专利技术者】宋家良, 张程亮, 龙中柱, 刘星宇, 蔡水洪 申请人:启东东岳药业有限公司, 上海东岳生物化工有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，其特征是：合成步骤如下：(1)7‑氯喹哪啶和间苯二甲醛反应生成式Ⅱ所示化合物；(2)式Ⅱ所示化合物和乙烯基卤化镁反应生成式III所示化合物；(3)式III所示化合物和式IV所示化合物反应生成式Ⅴ所示化合物；(4)式Ⅴ所示化合物发生还原反应生成式Ⅵ所示化合物；(5)式VI所示化合物和甲基卤化镁反应生成式I所示化合物；

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：宋家良，张程亮，龙中柱，刘星宇，蔡水洪，
申请(专利权)人：启东东岳药业有限公司，上海东岳生物化工有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32