2-位胺化亚甲基或2-位酯化亚甲基丹参酮衍生物、及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于天然药物及药物化学领域，具体涉及通式I的新型2-位胺化亚甲基或2-位酯化亚甲基丹参酮I衍生物或其药学上可接受的盐，制备这些化合物的方法、包含该化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。式I中，当x为氮时，为2-位胺化亚甲基丹参酮I；当x为氧时，为2-位酯化亚甲基丹参酮I。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-位胺化亚甲基或2-位酯化亚甲基丹参酮衍生物、及其制备方法和应用
本专利技术属于天然药物及药物化学领域并涉及新型丹参酮衍生物，特别是2-位胺化亚甲基或2-位酯化亚甲基丹参酮I衍生物，及制备这些化合物的方法、包含该化合物的组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
丹参酮I(TanshinoneI)，又叫丹参醌I，化学式(1，6-二甲基-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮)，提取于唇形科植物丹参(SalviamiltiorrhizaBge)的根及茎。丹参酮I，其药理作用广泛，临床使用范围很大，可用于治疗冠心病，心绞痛，心肌梗塞，病毒性心肌炎，心律失常，脑血管病，脑供血不足，脑血栓形成，脑梗塞，肝炎，肿瘤，高血压等病症的治疗。因此，科学家们对以下的各种丹参酮衍生物进行了大量的研究。由于丹参酮I的水溶性很差，其在体内生物利用度很低，有科学家试图对丹参酮I进行结构修饰，以提高其水溶性和生物利用度，扩大丹参酮I的药用价值。(秦引林.丹参酮I衍生物及其在制药中的应用[P]CN1837199A.2006；秦引林.丹参酮I衍生物及其在制药中的应用[P]CN1837200A.2006；杜志云等.丹参酮衍生物及在制备醛糖还原酶抑制剂药物中的应用[P]CN101012270A.2007)。丹参酮I具有一定的抗肿瘤作用。有报道通过观察丹参酮I对HepG2细胞体外及体内的实验的多种指标的影响，综合判断其是否具有抗肿瘤活性。体外实验结果表明，丹参酮I能抑制HepG2细胞的增殖。此外，荷瘤裸鼠肿瘤抑制实验结果表明丹参酮I能够抑制荷瘤裸鼠肿瘤的生长，即在活体上也具有抑制肿瘤作用。(郑国灿，李智英.丹参酮HepG2细胞抑制作用的体外实验研究.现代医学，2004，32(15)：296-298；郑国灿，李智英.丹参酮I抗肿瘤作用及作用机制的实验研究.实用肿瘤杂志，2005，20(1)：33-35)。另外，有研究报道了丹参酮I体外对SGC-7901胃腺癌细胞的增殖和凋亡的影响。实验发现，丹参酮I对体外培养的SGC-7901人胃腺癌细胞的生长有明显的抑制作用，且其抑制细胞生长在一定范围内，随丹参酮I的浓度增加而抑制作用增强.(周晓丽等.丹参酮I对人胃腺癌细胞SGC-7901增殖、凋亡的影响.现代肿瘤医学，2011，19(3)：423-427)。尽管对丹参酮的结构修饰与生物活性的研究很多，但是尚未见到水溶性好、毒性低和生物活性高的抗肿瘤丹参酮化合物的合成和应用的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供特征为通式(I)的新型丹参酮I衍生物或其药学上可接受的盐：其中，X为氧或氮；当X为氮时，Y为(R1R2)，即式(I)化合物为式I-1，2-位胺化亚甲基丹参酮I；当X为氧时，Y为-(CO)R，即式(I)化合物为式I-2，2-位酯化亚甲基丹参酮I，式中R、R1、R2选自H、取代或无取代的C1-C18烷基、取代或无取代的C2-C18烯基或炔基、取代或无取代的C3-C7环烷基或环烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基或杂芳基，或者R1和R2与其连接的碳原子一起形成非芳香含氮杂环基或含氮杂芳基；其中所述取代是被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、巯基、羧基、C1-C6取代氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基。本专利技术的目的之二是提供制备本专利技术通式(I)的2-位胺化亚甲基或2-位酯化亚甲基丹参酮I衍生物的方法：本专利技术的2-位胺化亚甲基丹参酮I衍生物(I-1)可按上式所示由两步反应制取。丹参酮I(TA)先经氯甲基化反应，生成2-氯亚甲基丹参酮I中间体；生成的2-氯亚甲基丹参酮I再与相应的有机胺，在碱存在下反应生成2-位胺化亚甲基丹参酮I衍生物(I-1)，式中R1和R2与上文在通式(I)中的定义相同，任选地进一步将所得化合物衍生化得到其他式(I)化合物。本专利技术的2-位酯化亚甲基丹参酮I衍生物(I-2)可按上式所示由两步反应制取。丹参酮I(TA)先经羟甲基化反应，生成2-羟甲基丹参酮I中间体；生成的2-羟甲基丹参酮I再与相应的有机酰氯或酸酐，在碱存在下反应生成2-位酯化亚甲基丹参酮I衍生物(I-2)，式中R与上文在通式(I)中的定义相同，任选地进一步将所得化合物衍生化得到其他式(I)化合物。本专利技术的目的之三是提供包含本专利技术化合物的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种本专利技术化合物，和任选的药学上可接受的赋形剂。本专利技术的目的之四是提供本专利技术化合物或包含该化合物的药物组合物在制备药物、特别是抗肿瘤药物中的用途。相应地，本专利技术提供一种治疗肿瘤患者的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的至少一种本专利技术的化合物。所述肿瘤特别选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胆管细胞癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、骨肉瘤、黑色素瘤、人宫颈癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、喉癌、食管癌、中耳肿瘤、前列腺癌等。本专利技术还涉及用于治疗肿瘤的本专利技术的化合物。具体实施方式本专利技术涉及通式(I)的新型2-位胺化亚甲基或2-位酯化亚甲基丹参酮I衍生物或其药学上可接受的盐，其中，X为氧或氮；当X为氮时，Y为(R1R2)，即式(I)化合物为式I-1，2-位胺化亚甲基丹参酮I；当X为氧时，Y为-(CO)R，即式(I)化合物为式I-2，2-位酯化亚甲基丹参酮I，式中R、R1、R2选自H、取代或无取代的C1-C18烷基、取代或无取代的C2-C18烯基或炔基、取代或无取代的C3-C7环烷基或环烯基、取代或无取代的芳基、取代或无取代的杂环基或杂芳基，或者R1和R2与其连接的碳原子一起形成非芳香含氮杂环基或含氮杂芳基；其中所述取代是被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、巯基、羧基、C1-C6取代氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基。根据本专利技术一个优选的实施方式，所述X为氮。根据本专利技术另一个优选的实施方式，所述R1为H、甲基或乙基；R2为被选自如下的取代基取代的C1-C3烷基：羟基、C1-C6烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、其中氨基任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基酸酯基、其中一个羧基任选被C1-C6烷基酯化的任选含有碳-碳双键的C2-C8二羧酸酯基。根据本专利技术一个优选的实施方式，所述R1为氢或甲基；R2为被所述取代基取代的乙基。根据本专利技术又一个优选的实施方式，所述其中所述取代基选自下组：羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、叔戊酰氧基、哌啶基羰氧基、哌嗪基羰氧基、吗啉基羰氧基、吡咯烷基羰氧基、咪唑烷基羰氧基、甘氨酸酯基、N-叔丁氧羰基甘氨酸酯基、缬氨酸酯基、谷氨酸酯基、赖氨酸酯基、丙二酸单酯基、丁二酸单酯基、马来酸单酯基、甲基马来酸酯基、戊二酸单酯基、己二酸单酯基、庚二酸单酯基。根据本专利技术一个优选的实施方式，所述2-位胺化亚甲基丹参酮I被在苯环上任选由卤素取代的苄基季铵化。根据本专利技术一个优选的实施方式，所述X为氧或硫，R为由羟基或卤素任选取代的C1-C6烷基或由羟基或卤素任选取代的芳基或杂芳基。本专利技术的部分优选的2-位胺化亚甲基或2-位酯化亚甲基丹参酮I衍生物如下所示。这些实施例举只对本专利技术做进一步说明，并不对本专利技术的范围构成任何限制。上面所列化合物部分数据如下表所示：在另一种实施方式中，本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.30 CN PCT/CN2011/0832611.通式(I)的2-位胺化亚甲基或2-位酯化亚甲基丹参酮I衍生物或其药学上可接受的盐，X为氮或氧；当X为氮时，Y为(R1R2)，即式(I)化合物为式I-1的2-位胺化亚甲基丹参酮I；当X为氧时，Y为-(CO)R，即式(I)化合物为式I-2的2-位酯化亚甲基丹参酮I，式中R1为甲基或乙基；R2为被选自如下的取代基取代的C1-C3烷基：羟基、C1-C6烷基羰氧基、C3-C7环烷基羰氧基、C5-C6杂环基羰氧基、其中氨基任选被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基酸酯基、其中一个羧基任选被C1-C6烷基酯化的任选含有碳-碳双键的C2-C8二羧酸酯基；R选自H、C2-C18烷基、C2-C18烯基或炔基，卤素取代的苯基，卤素取代的C5-C7杂芳基。2.根据权利要求1的丹参酮I衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为氮。3.根据权利要求2的丹参酮I衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基；R2为被所述取代基取代的乙基。4.根据权利要求2或3的丹参酮I衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述取代基选自下组：羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、叔戊酰氧基、哌啶基羰氧基、哌嗪基羰氧基、吗啉基羰氧基、吡咯烷基羰氧基、咪唑烷基羰氧基、甘氨酸酯基、N-叔丁氧羰基甘氨酸酯基、缬氨酸酯基、谷氨酸酯基、赖氨酸酯基、丙二酸单酯基、丁二酸单酯基、马来酸单酯基、甲基马来酸酯基、戊二酸单酯基、己二酸单酯基、庚二酸单酯基。5.根据权利要求2的丹参酮I衍生物或其药学上可接受的盐，其被在...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐荣臻，荣风光，谢福文，赖洪喜，
申请(专利权)人：杭州本生药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33