白介素-6多肽抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及药物领域，具体涉及具有抑制白介素-6，能预防和治疗类风湿性关节炎的多肽。其序列为TEDGGGTTPNRRGD是全新的序列，本发明专利技术的有益效益是可用于治疗类风湿性关节炎，具有潜在的新药开发价值。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及药物领域，具体涉及具有抑制白介素-6，能预防和治疗类风湿性关节炎的多肽。其序列为TEDGGGTTPNRRGD是全新的序列，本专利技术的有益效益是可用于治疗类风湿性关节炎，具有潜在的新药开发价值。【专利说明】白介素-6多肽抑制剂及其应用
: 本专利技术涉及药物领域，具体涉及用于预防和治疗或预防类风湿性关节炎的白介素-6多肽抑制剂。
技术介绍
: 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是临床最常见的炎性关节病和主要致残因素之一。在全世界约为0.5%-1.0%，RA的发病在我国约为0.4%。RA可发生于任何年龄，随着年龄的增长，发病率也随之增高。女性高发年龄为45-55岁，性别与RA发病关系密切，男女之比约1:3。RA是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。患者常以手部或腕部疼痛及肿胀(特别是腕背部的肿胀)为首发症状，症状持续不缓解，普通的对症治疗虽可以缓解症状，但常常由于用药不规则或不足量而导致症状反复。病情进展时可以出现明显的晨僵，通常可达I小时以上，并不断加重；同时出现一定的关节功能障碍。类风湿关节炎的病因和发病机制尚未完全明了，其基本病理特点是血管炎和滑膜炎。关节内滑膜血管 增生，形成血管翳，导致滑膜增厚，渗出增多，分泌多种细胞因子，侵犯软骨并引起骨质损害。对其周围的肌腔、韧带、腱鞘以及肌肉等组织也均可侵蚀，从而影响关节的稳定，容易发生关节畸形而出现功能障碍。血管炎亦可侵犯周身各脏器组织，形成系统性疾病。目前治疗RA的药物分为两大类:控制症状药和控制疾病药。由于RA病因不明，故当今并无堪称控制疾病的药。控制症状的抗风湿药分为四类:一、非留体类抗炎药，通常称为一线药，这类药物种类繁多，国内市场已多达数十种。二、类固醇激素，激素是一个非常好的止痛抗炎药，但长期单独使用不能改善病情，反而带来许多副作用，激素作为二线慢作用药起效前的过渡性用是可以的，但用量要小，时间不宜过长。在病情较重，伴有关节外表现的患者，短期治疗冲击，并联合二线药治疗时必须的。三、慢作用抗风湿药，通常称为二线药，所谓慢作用药包括抗疟药、金盐、青霉胺和柳氮碘胺吡啶，它们治疗RA起效慢，长期作用对RA病情有一定缓解作用，故也称病情改善药。四、免疫抑制剂:常用有甲氨喋呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、雷公藤、青风藤等。在治疗RA的生物制剂中，临床上研究较多的就是白介素-6(11-6)的拮抗剂。11_6是活化的T细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子。能使B细胞前体成为产生抗体的细胞；和集落刺激因子协同，能促进原始骨髓源细胞的生长和分化，增强自然杀伤细胞的裂解功能，在RA发病过程中起着重要作用。11-6拮抗剂的作用是特异性地拮抗11-6，抑制RA的病情进展。目前已批准上市的11-6拮抗剂主要是Actemra (托珠单抗)。由于该药物为单抗，存在着分子量较大，及产生抗原反应等缺点，大大限制了其在临床的使用。
技术实现思路
: 本专利技术目的是针对现有11-6拮抗剂的特点，设计一种分子量小的11-6多肽拮抗剂，可以避免产生抗原反应，更加适用于临床的应用。本专利技术技术方案是提供一种白介素-6多肽抑制剂2，其序列为TEDGGGTTPNRRGD，及在治疗或预防类风湿性关节炎药物中的应用。有益结果: 本专利技术中的白介素-6多肽抑制剂2序列TEDGGGTTPNRRGD，可以靶向抑制白介素_6，抑制肿瘤坏死因子受体产生的生理或病理的效应，达到预防或治疗类风湿性关节炎的效果O专利技术人经过大量实验获知白介素-6多肽抑制剂2能够抑制佐剂型大鼠类风湿关节炎和DBA/1小鼠胶原型类风湿性关节炎的发展，体内实验证明具有显著的治疗类风湿型关节炎的效果，并且副作用少，用量少成本降低。说明本专利技术设计的白介素-6多肽抑制剂2科学、合理、可行有效，能作为治疗或预防类风湿性关节炎药物。【具体实施方式】实施例1 白介素-6多肽抑制剂2在胶原诱导小鼠关节炎动物模型体内免疫保护作用构建胶原型小鼠关节炎动物模型，研究白介素-6多肽抑制剂2对小鼠胶原诱导性关节炎(collagen induced arthritis, CIA)的治疗作用。采用小鼠作为受试动物,SPF级DBA/1小鼠90只(由上海西普尔-必凯实验动物有限公司(Sino-British SIPPR Lab.AnimalLtd)提供，动物生产许可证号码:SCXK (沪)2008-0016)，雄性，7-8周龄，体重为18-22 g，随机分成6组，分别是正常对照组，模型对照组，多肽抑制剂2低中高3个剂量组(0.4,0.8,1.6mg/kg)和阳性药对照组(甲氨蝶呤2 mg/kg)。除正常组外，第O天各实验组建立小鼠CIA模型，方法是鸡软骨II型胶原(c II )用0.1 mol/1醋酸溶解成4 mg/ml的溶液，于4°C冰箱过夜。实验当天用 II 型胶原与含 4 mg/ml Myeobaeterium tuberculosis strainH37Rv的完全弗氏佐剂(CFA)等体积充分乳化，待DBA/1小鼠麻醉后，于其尾部皮内每只注射乳化剂50 μL进行致敏，21 d后用4 mg/ml的II型胶原(c II )与不完全弗氏佐剂(IFA)等体积充分乳化后以相同剂量的乳化剂于尾部进行再次免疫。造模第30 d起皮下注射给药:多肽2的3个剂量组(0.4,0.8，1.6 mg/kg ):每日两次，连续10天；阳性药对照组(甲氨蝶呤2 mg/kg ):每五天一次，连续3次；正常对照组和模型对照组(生理盐水):连续10天。分别于造模后第21天至第70天每3天称量体重、关节评分、分别检测左右后足足踝直径来观察药物对小鼠胶原型关节炎的影响。结果:造模后小鼠与正常小鼠相比较，免疫后第27天，CIA小鼠足爪红肿，关节炎指数评分增高，模型组第45-60天为肿胀高峰，模型组自第35天开始体重几乎不增加，后期还略微有下降。白介素-6多肽抑制剂2在胶原诱导小鼠关节炎动物模型体内免疫保护作用具体结果如下: 白介素-6多肽抑制剂2对小鼠胶原型关节炎左足足爪肿胀度的影响，阳性对照组、白介素-6多肽抑制剂2高、中、低剂量组左后足踝直径与模型组比较，均有极显著性差异(P〈0.01)实验结果具有统计学意义。白介素-6多肽抑制剂2对小鼠胶原型关节炎右足足爪肿胀度的影响，阳性对照组、白介素-6多肽抑制剂2高、中、低剂量组右后足踝直径与模型组比较，均有极显著性差异(P〈0.01),实验结果具有统计学意义。白介素-6多肽抑制剂2对胶原型关节炎小鼠临床评分的影响，多肽2低、中、高剂量组四肢评分显著低于模型对照组(P < 0.01)，与模型对照组比较极显著性差异，实验结果具有统计学意义。白介素-6多肽抑制剂2对胶原型关节炎小鼠体重影响，多肽2高、中、低剂量组体重显著高于模型对照组(P < 0.0I)，与模型对照组比较极显著性差异，实验结果具有统计学意义。结论:白介素-6多肽抑制剂2对小鼠胶原型关节炎具有治疗作用。实施例2 白介素-6多肽抑制剂2对佐剂型大鼠关节炎动物模型体内免疫保护作用构建佐剂型大鼠关节炎动物模型，研究白介素-6多肽抑制剂2对佐剂性关本文档来自技高网...

【技术保护点】
白介素‑6多肽抑制剂2，其特征在于其序列为TEDGGGTTPNRRGD 。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邢将军，许刘华，彭立军，任世阔，华俊国，曹铭，刘加根，刘明明，汪士金，施新华，刘伟峰，严明，
申请(专利权)人：南通诚信氨基酸有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32