一种装载砷剂的抗癌纳米药物及其制备方法技术

一种装载砷剂的抗癌纳米药物及其制备方法，涉及纳米药物。所述装载砷剂的抗癌纳米药物包括亚砷酸盐复合物和载体，所述亚砷酸盐复合物装载在载体上，亚砷酸盐复合物由As离子与大部分过渡金属离子形成；所述大部分过渡金属离子包括Mn,Fe，Ni,Zn,Pt,Co,Pb等中的一种；所述载体为具孔结构二氧化硅纳米材料。先合成空心二氧化硅纳米球，再合成介孔二氧化硅纳米球，最后制备装载砷剂的抗癌纳米药物。工艺步骤简易，操作方便，产量较高，易于放大化制备；装载砷剂的抗癌纳米药物具有很强的抗癌功效，能在有效杀死癌细胞的前提下对肿瘤的生长及迁移进行有效拟制，从而有效治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
一种装载砷剂的抗癌纳米药物及其制备方法
本专利技术涉及纳米药物，特别是涉及具有高效抗癌功效的一种装载砷剂的抗癌纳米药物及其制备方法。
技术介绍
化疗作为一种治疗癌症的方法已经被广泛应用于当今癌症的临床治疗当中。传统的抗癌药物(如阿霉素、紫杉醇等)往往只能杀死癌细胞，而不能拟制癌细胞的迁移，从而导致癌症患者往往由于癌症迁移而复发，难以痊愈。As2O3(ATO)作为一种抗血癌的无机药物，已经获得美国食品药品管理局的认可并已经进入临床治疗(Wang,Z.-Y.&Chen,Z.,Blood2008,111,2505)。研究表明，ATO不仅能够有效地杀死癌细胞，而且能够促进癌细胞向正常细胞分化并能有效拟制癌细胞的迁移(Miller,W.H.,Schipper,H.M.,Lee,J.S.,Singer,J.&Waxman,S.,CancerRes.2002,62,3893)。基于这一独特的性质，ATO具有成为一种理想抗癌药物的巨大潜力。但是由于砷酸盐在生物体内以离子状态存在，导致其在生物体内主要分布于血液之中且代谢太快，不利于其在癌变的实体病灶部位发挥药效，因此发展一种新型高效可控的砷剂抗癌药物能为癌症治疗带来新的曙光。大量研究表明，以纳米材料作为药物载体可以有效提高抗癌药物在癌变病灶部位的摄取量，提高药物在体内的循环时间，进而提高药效(Mura,S.,Nicolas,J.&Couvreur,P.,NatMater2013,12,991)。在众多纳米材料中，具孔二氧化硅(包括空心二氧化硅和介孔二氧化硅)纳米材料以其以无机材料的本质，具有高稳定性、高载药量、表面以修饰、尺寸易调控等特性，成为了ATO的理想载体。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种装载砷剂的抗癌纳米药物及其制备方法。所述装载砷剂的抗癌纳米药物包括亚砷酸盐复合物和载体，所述亚砷酸盐复合物装载在载体上，亚砷酸盐复合物由As离子与大部分过渡金属离子形成；所述大部分过渡金属离子包括Mn,Fe，Ni,Zn,Pt,Co,Pb等中的一种；所述载体为具孔结构二氧化硅纳米材料。所述装载砷剂的抗癌纳米药物的尺寸大小可为10～200nm。所述装载砷剂的抗癌纳米药物的制备方法如下：1)合成空心二氧化硅纳米球：将氧化铁纳米颗粒溶于环己烷中，再依次加入Co-520、四乙氧基硅烷和氨水，反应后加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，继续反应后加入乙醇，使产物沉淀，在离心处理后弃去上清液并将沉淀重新溶解于盐酸中刻蚀，待刻蚀完全后离心，即得氨基修饰的空心二氧化硅纳米球；2)合成介孔二氧化硅纳米球：在水中依次加入十六烷基三甲基溴化铵和氨水，搅拌后再加入四乙氧基硅烷，反应后加入乙醇，使产物沉淀，第一次离心处理后弃上清液，并将沉淀重新溶解于氯化钠甲醇溶液中，除去十六烷基三甲基溴化铵，再第二次离心处理，并将沉淀溶于乙醇溶液中，然后加入3-氨丙基三乙氧基硅烷回流反应，待反应完全后通过第三次离心处理，即得氨基修饰的介孔二氧化硅纳米球；3)制备装载砷剂的抗癌纳米药物：将介孔二氧化硅纳米球溶于溶液中，通过热冰循环反应后，进行离心处理，再弃去上清液并将沉淀重新溶解于PBS溶液中并保存，即得装载砷剂的抗癌纳米药物。在步骤1)中，所述氧化铁纳米颗粒、环己烷、Co-520、四乙氧基硅烷、氨水、3-氨丙基三乙氧基硅烷、乙醇的配比可为(5～100)mg∶(20～200)mL∶(0.9～24)mL∶(0.2～4)mL∶(0.4～8)mL∶(10～200)μL∶(1～10)mL，其中，氧化铁纳米颗粒以质量计算，环己烷、Co-520、四乙氧基硅烷、氨水、3-氨丙基三乙氧基硅烷、乙醇以体积计算；所述氨水可采用质量浓度为25％的氨水；所述反应的时间可为16h；所述继续反应的时间可为1h；所述盐酸可采用10％的盐酸；所述刻蚀的时间可为6h；所述待刻蚀完全后离心可用离心机按速率14000rpm离心5min。在步骤2)中，所述水、十六烷基三甲基溴化铵、氨水、四乙氧基硅烷、乙醇、乙醇溶液、3-氨丙基三乙氧基硅烷的配比可为(10～200)mL∶(1～20)g∶(0.1～4)mL∶(0.2～1.5)mL∶(20～400)mL∶(20～50)mL∶(10～100)mL，其中，水、氨水、四乙氧基硅烷、乙醇、乙醇溶液、3-氨丙基三乙氧基硅烷以体积计算，十六烷基三甲基溴化铵以质量计算；所述水可采用超纯水；所述氨水可采用质量浓度为25％的氨水；所述搅拌的温度可为95℃，搅拌的时间可为1h；所述反应的时间可为1h；所述第一、二、三次离心处理的速率可为14000rpm；所述回流反应的时间可为4h。在步骤3)中，所述过渡金属盐溶液的浓度可为100～3000mM，所述过渡金属盐可选自锰盐，铂盐，镍盐，钴盐，锌盐，铅盐，铁盐等中的一种；所述热冰循环反应的条件可为：先置于37～50℃水浴中25～35min，再置于冰水浴中5min，循环10～20次。本专利技术首次提出了利用无机纳米材料的中空结构装载无机药物进行抗癌治疗。该无机纳米药物具有较高的抗癌功效和很强的生物医药应用前景。本专利技术基于As离子可以与大部分过渡金属离子(包括Mn,Fe，Ni,Zn,Pt,Co,Pb等)形成酸响应的亚砷酸盐复合物(以M,As表示，其中M指过渡金属，As指砷)这一特性，提出并设计合成了一种以具孔二氧化硅(包括空心二氧化硅和介孔二氧化硅)纳米材料作为载体的新型砷剂抗癌纳米药物。旨在提供一种高效抗癌纳米药物的设计及其制备方法。该思路主要是利用As离子与过渡金属元素在具孔二氧化硅纳米材料内部形成亚砷酸盐复合物，将有效成分ATO装载在其中。与此同时，通过对具孔二氧化硅纳米颗粒的表面进行靶向修饰(如affibody，抗体，核酸适配体等)使其能将ATO靶向运输到肿瘤部位。当该新型纳米药物到达实体肿瘤病灶后，利用肿瘤部位的酸性微环境将该亚砷酸盐复合物分解，释放出来有效成分ATO，从而达到治疗癌症的效果。由于这种独特的设计，该纳米药物可以大幅提高ATO的药效并能有效拟制实体瘤的生长。因此，本专利技术具有以下优点：1)工艺步骤简易，操作方便，产量较高，易于放大化制备；2)装载砷剂的抗癌纳米药物具有很强的抗癌功效，能在有效杀死癌细胞的前提下对肿瘤的生长及迁移进行有效拟制，从而有效治疗癌症。附图说明图1为本专利技术所述装载砷剂的抗癌纳米药物的示意图。图2为实施例1制备的半径为30nm的空心二氧化硅纳米材料的透射电镜照片。图3为实施例2制备的新型Ni,As@SiO2抗癌药物的低分辨透射电镜照片。图4为实施例2制备的新型Ni,As@SiO2抗癌药物的高分辨透射电镜照片。其中箭头所指位置为在空心二氧化硅纳米材料内部形成的砷与过渡金属元素形成的稳定亚砷酸盐纳米复合物。图5为实施例3制备的Mn,As@SiO2抗癌药物的低分辨透射电镜照片。图6为对实施例2样品和自由状态下的ATO样品进行的肝癌细胞(Hep-G2)毒性实验结果。实验结果表明，相较于传统的自由状态ATO，本专利技术所述装载砷剂的抗癌纳米药物对癌细胞具有更强的细胞毒性。图7为对实施例2样品和自由状态下的ATO样品进行的子宫颈癌细胞(HeLa)毒性实验结果。实验结果表明，相较于传统的自由状态ATO，本专利技术所述装载砷剂的抗癌纳米药物对癌细胞具有更强本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种装载砷剂的抗癌纳米药物，其特征在于包括亚砷酸盐复合物和载体，所述亚砷酸盐复合物装载在载体上，亚砷酸盐复合物由As离子与大部分过渡金属离子形成；所述大部分过渡金属离子包括Mn,Fe，Ni,Zn,Pt,Co,Pb中的一种；所述载体为具孔结构二氧化硅纳米材料。

【技术特征摘要】
1.一种装载砷剂的抗癌纳米药物，其特征在于包括亚砷酸盐复合物和载体，所述亚砷酸盐复合物装载在载体上，亚砷酸盐复合物由As离子与过渡金属离子形成；所述过渡金属离子包括镍、锰中的一种；所述载体为空心结构二氧化硅纳米材料；所述装载砷剂的抗癌纳米药物的制备方法包括以下步骤：1)合成空心二氧化硅纳米球：将氧化铁纳米颗粒溶于环己烷中，再依次加入Co-520、四乙氧基硅烷和氨水，反应后加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，继续反应后加入乙醇，使产物沉淀，在离心处理后弃去上清液并将沉淀重新溶解于盐酸中刻蚀，待刻蚀完全后离心，即得氨基修饰的空心二氧化硅纳米球；2)制备装载砷剂的抗癌纳米药物：将步骤1)得到的空心二氧化硅纳米球溶于过渡金属盐溶液中，通过热冰循环反应后，进行离心处理，弃去上清液，并向其中加入ATO水溶液，将此混合液置于水浴中反应，待反应完全后离心，加入超纯水，将沉淀溶解，即得装载砷剂的抗癌纳米药物；所述过渡金属盐溶液的浓度为100～3000mM，所述过渡金属盐选自锰盐，镍盐中的一种。2.如权利要求1所述一种装载砷剂的抗癌纳米药物，其特征在于所述装载砷剂的抗癌纳米药物的尺寸大小为10～200nm。3.如权利要求1所述装载砷剂的抗癌纳米药物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)合成空心二氧化硅纳米球：将氧化铁纳米颗粒溶于环己烷中，再依次加入Co-520、四乙氧基硅烷和氨水，反应后加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，继...

【专利技术属性】
技术研发人员：高锦豪，赵征寰，王效民，尹震宇，池小琴，李辉，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：福建;35