制备1-酰基-4-苯基磺酰基脯氨酰胺衍生物的方法及新中间体技术

本发明专利技术描述了用于制备式(I)的脯氨酸衍生物的新方法，其中，R1选自C1-7-烷基或选自式(II)，其中R4选自C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基或选自任选地被卤素取代的苯基；R2选自卤素或卤素-C1-7-烷基；且R3选自氢、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基或选自含有一个或两个氮原子的5或6元杂环，所述环任选地被C1-7-烷基或卤素取代。式I的脯氨酸衍生物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S的优先抑制剂并且因此可用于治疗代谢疾病如糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉病和糖尿病肾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备1 -酰基-4-苯基磺酰基脯氨酰胺衍生物的方法及新中间体本专利技术涉及一种用于制备式I的脯氨酸衍生物的方法

【技术保护点】
一种用于制备式I的脯氨酸衍生物的方法，其中，R1选自C1‑7‑烷基或选自其中R4选自C1‑7‑烷基、卤素‑C1‑7‑烷基或选自任选地被卤素取代的苯基；R2选自卤素或卤素‑C1‑7‑烷基；并且R3选自氢、卤素、卤素‑C1‑7‑烷基、C1‑7‑烷氧基、卤素‑C1‑7‑烷氧基或选自含有一个或两个氮原子的5或6元杂环，所述环任选地被C1‑7‑烷基或卤素取代；所述方法包括以下步骤：a)将式II的醇其中R1具有与上面相同的含义，转化为式III的磺酸酯其中R1具有与上面相同的含义并且R5是C1‑7‑烷基、卤素‑C1‑7‑烷基或任选地被C1‑7‑烷基、硝基或溴取代的苯基，b)使式III的磺酸酯与式IV的硫代化合物反应其中R2和R3与上面给出的相同并且R6是氢或保护基，以形成式V的硫醚其中R1、R2和R3与上面给出的相同，和c)将式V的硫醚氧化以形成所述式I的脯氨酸衍生物，其中R1、R2和R3与上面给出的相同。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.11 EP 11188728.71.一种用于制备式I的脯氨酸衍生物的方法， 2.根据权利要求1所述的方法，其中R1是下式的残基 3.权利要求1所述的方法，其中 R2选自卤素或卤素-CV7-烷基；并且 R3选自卤素-CV7-烷氧基或选自含有一个或两个氮原子的5或6元杂环，所述环任选地被Cu-烷基或卤素取代。4.权利要求1所述的方法，其中下式的残基 5.权利要求1所述的方法，其中所述式I的脯氨酸衍生物是下式的手性同分异构体 6.权利要求1至5所述的方法，其中步骤a)中的转化用磺化试剂在有机溶剂的存在下在-1 (TC至40°C的温度进行。7.权利要求1至5所述的方法，其中步骤b)中的反应在碱的存在下在有机溶剂中在10°〇至901:的温度进行。8.权利要求1至5所述的方法，其中步骤c)中的氧化用氧化剂在有机溶剂的存在下在(TC至60°C的温度进行。9.权利要求8所述的方法，其中所述氧化剂是过一硫酸钾或单过氧邻苯二甲酸镁六水合物。10.权利要求1所述的方法，其中所述式II的醇是下式的手性同分异构体 11.根据权利要求1所述的方法，其中所述式II的醇 12.权利要求11所述的方法，其中步骤al)中的反应在有机溶剂中在-10°C至25°C的温度进行。13.权利要求11所述的方法，其中步骤bl)中的反应用磺化试剂在有机溶剂中在-1 (TC至40°C的温度进行。14.权利要求11所述的方法，其中步骤Cl)中的反应在羧酸盐NaRuiCOO的存在下，其中Riq = C1^9-烷基或芳基，在溶剂中在40°C至130°C的温度进行。15.权利要求14所述的方法，其中使用2-乙基己酸钠。16.权利要求11至15所述的方法，其中所述式II的醇是下式的手性同分异构体 17.根据权利要求1所述的方法，其中所述式II的醇 18.权利要求17所述的方法，其中步骤a2)中的反应在有机溶剂中在-10°C至25°C的温度进行。19.权利要求17所述的方法，其中步骤b2)中的反应在烷基-或芳基羧酸碱金属盐MR10COO的存在下，其中M是L1、Na、K或Cs并且Riq是(^...

【专利技术属性】
技术研发人员：比约恩·巴特尔斯，弗里茨·布利斯，菲利普·奎尼，克里斯托夫·弗莱格，乌尔里希·楚特，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH