本发明专利技术公开了一种新的手性拆分消旋拉唑类化合物的方法，具体是用双水相拆分体系。其中水相含有亲水性手性拆分剂和拉唑类化合物而另一相含有醇溶性手性拆分剂，两相混合后，调整PH至中性，拉唑类化合物在两种手性拆分剂的作用下被拆分成光学纯的手性化合物。当在体系中加入分相盐时，体系会成为可分离的两相，其中分别含有两种不同的手性异构体。
【技术实现步骤摘要】
双水相体系手性拆分拉唑类化合物
本专利技术属于医药化工领域，具体说是涉及到拉唑类化合物的手性拆分。
技术介绍
拉唑类化合物是一类质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成，用于治疗胃溃疡和食道返流等疾病，临床广泛应用的有奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等等。由于在其分子结构中有一个亚砜基团，其中的硫原子具有手性，故其为一对光学异构体的外消旋体。起药理作用的往往只是其中的一个异构体，另一个基本没有药理活性或有副作用，所以对其的手性拆分具有应用上的重要意义，目前已经上市的埃索美拉唑即为奥美拉唑的左旋异构体，其药理活性优于奥美拉唑消旋体。要制备单一光学对映体，可以采取消旋体拆分法和硫醚手性氧化法。手性氧化法最大的问题是选择性不够高，手性助剂昂贵。而手性拆分技术往往具有通用性，成本较低，适合工业应用。目前拆分的方法主要有:膜拆分、液液萃取、CO2超临界萃取、酶法拆分等。膜拆分、CO2超临界萃取由于成本、技术方面的问题，目前仅仅限于手性化合物的检测。酶法拆分在酶的选择与纯化方面也存在技术难题。水-有机相双相萃取在手性拆分已经得到广泛研究和初步应用，但其使用大量二氯甲烷等溶剂，对环境造成 压力较大。中国专利200910044102.2公开了一种利用水-有机双相体系识别手性萃取分离芳香酸类化合物对映体的萃取体系，但未涉及对拉唑类化合物的拆分。相比之下，双水相萃取技术更环保安全，在天然产物分离等领域已经得到广泛应用，但在手性拆分尚未得到深入的研究和应用，也未见在拉唑类化合物手性拆分方面的应用。中国专利200410067860.3公开了水溶性聚合物或共聚物的双水相聚合方法。中国专利201010512607.X公开了用硫酸铵、无水乙醇制备生姜蛋白酶粗酶的方法。中国专利201010570851.1公开了用硫酸铵、无水乙醇制备白英总皂苷的方法。中国专利200710056179.2公开了利用亲水性离子液体-盐双水相体系萃取回收水溶液中的芳香类化合物，实现从废水中富集回收芳香类化合物的方法。中国专利200810122697.4公开了一种双水相水解体系制备低聚木糖的方法。中国专利200410041455.4公开了一种双水相萃取体系及应用此体系分离纯化α-淀粉酶抑制剂的方法。
技术实现思路
本专利的目的在于建立一种利用双水相体系进行拉唑类化合物的拆分，由于拉唑类药物易溶于碱性水溶液而不溶于中性水溶液，所以我们将其溶于碱性水溶液中，利用水溶性β -环糊精对S-型拉唑化合物的识别能力高于R-型，而醇溶性酒石酸酯R-型拉唑化合物的识别能力高于S-型，将两种光学异构体分开，通过加入盐类，使两相分开。再分别使用中和、萃取、结晶等方法得到纯度较高的光学对映异构体。光学异构体纯度检测方法参照USP34的方法进行，HPLC法，色谱柱填充剂为α 1-酸性糖蛋白键合硅胶。本专利技术所用的拉唑类药物消旋体，可用市售的成品，具体的方案如下但不限于此: 1.拉唑类化合物溶于一定量的碱性缓冲液中，将β-环糊精或其衍生物投入此溶液，搅拌溶解。2.加入溶有酒石酸酯的低分子有机溶剂，搅拌。拉唑类化合物的光学异构体分别与手性助剂环糊精和酒石酸酯所结合。3.加入分相盐，高速搅拌萃取，溶液静置分层。在醇相和水相中分别富集了 R型和S型拉唑类手性化合物， 4.两相分离后分别调节PH至中性，拉唑类化合物从水或醇溶液中析出，通过萃取、结晶和重结晶等办法，可得到高纯度的光学异构体。【具体实施方式】以下【具体实施方式】，目的在于解释本专利技术的内容。1.在PH 11.0的IOml氨水缓冲液中，投入1.0g的奥美拉唑，2.0g的β -环糊精。加入含酒石酸二异丙酯2g的40%的乙醇溶液20ml，搅拌均匀。缓慢均匀加入3.0g硫酸铵，搅拌均匀，高速搅拌30分钟。静置30分钟，分层，分离两相。乙醇相用冰醋酸调节PH至7.0，结晶、离心，低温烘干，即得到R-奥美拉唑手性化合物，ee值99.3%，乙醇相可浓缩后用等量甲苯萃取，低温下结晶，离心，回收部分R-奥美拉唑手性化合物。水相用冰醋酸调节PH至7.0,结晶、离心，45°C烘干，即得S-奥美拉唑，ee值99.1%。2.在PH 12.0的10mlNaHC03缓冲液中，投入1.0g的奥美拉唑，3.0g的磺丁基β-环糊精。加入含酒石酸二异丙酯2.0g的50%的乙醇溶液20ml，搅拌均匀。缓慢均匀加入2.0g磷酸二氢钾，搅拌均匀，高速搅拌30分钟。静置60分钟，分层，分离两相。乙醇相用冰醋酸调节PH至7.0，结晶、离心，低温烘干，即得到R-奥美拉唑手性化合物，ee值99.5%。水相用冰醋酸调节PH至7.0,结晶、离心，45°C烘干，即得S-奥美拉唑手性化合物，ee值99.3%。S-奥美拉唑可溶于有机溶剂，滴加氢氧化钠溶液，结晶，制得S-奥美拉唑钠，即埃索美拉唑钠。3.在PH 13.0的IOmlNaOH缓冲液中，投入1.0g的兰索拉唑，3.0g的羧甲基β-环糊精。加入含酒石酸二异丙酯2.0g的80%的乙醇溶液10ml，搅拌均匀。缓慢均匀加入3.0g硫酸铵，搅拌均匀，用冰醋酸调节PH至7.5，高速搅拌60分钟。静置60分钟，分层，分离两相。乙醇相用冰醋酸调节PH至7.0，结晶、离心，低温烘干，即得到R-兰索拉唑手性化合物，ee值99.2%。水相用冰醋酸调节PH至7.0,结晶、离心，45°C烘干，即得S-兰索拉唑手性化合物，ee值99.7%。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种利用双水相体系，利用水溶性的β‑环糊精衍生物和醇溶性的D/L酒石酸衍生物将拉唑类化合物的两种手性异构体拆分开，再利用分相盐将两种将两相分开，从而获得光学纯的手性亚砜化合物。
【技术特征摘要】
1.一种利用双水相体系，利用水溶性的β -环糊精衍生物和醇溶性的D/L酒石酸衍生物将拉唑类化合物的两种手性异构体拆分开，再利用分相盐将两种将两相分开，从而获得光学纯的手性亚砜化合物。2.包括以下步骤: ①拉唑类化合物溶于一定量的碱性缓冲液中，将β_环糊精或其衍生物投入此溶液，搅拌溶解； ②加入含酒石酸酯的低分子有机溶剂，剧烈搅拌充分混合； ③加入分相盐，调节PH至中性，高速萃取； ④溶液静置分层，两相分离后分别结晶或萃取，分别得到得到R型和S型拉唑类手性化合物。3.本发明所指的拉唑类化合物包括:奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和其他质子泵抑制剂。4.本发明所指的环糊精和环糊精衍生物包...
【专利技术属性】
技术研发人员：夏钊，李光，唐亮，
申请(专利权)人：湖南如虹制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43
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