一种抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物及其制备方法和应用技术

一种具有式（Ⅰ）结构的抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物及其制备方法和应用；本发明专利技术是将两个具有不同抗菌作用机理的化合物经共价键连接在一起，合成新的药物分子；本发明专利技术的磺胺类药物拼接到截短侧耳素侧链上，产生新的磺胺-截短侧耳素衍生物；本发明专利技术所获得的新化合物对革兰氏阳性菌及部分阴性菌、支原体等具有显著的抑制活性，对MRSA等耐药菌也有明显的抑制作用。

【技术实现步骤摘要】
一种抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学合成
，具体地说，一种抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
近年来，抗生素的广泛应用，尤其在畜牧养殖业的滥用，导致细菌耐药性问题日趋严重。世界范围内已经出现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus, MRSA),耐青霉素肺炎链球菌(penicillin-resistantStreptococcus pneunoniae, PRSP),多重耐药铜绿假单胞菌(multi drug resistantPseudomonas aeruginosa, MDRPA)及耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistantEnterococci, VRE),这些耐药菌已经对人类健康构成巨大威胁，因此,寻找对耐药菌有效的新型药物迫在眉睫。在过去几十年里，人们在截短侧耳素(Pleuromutilin)的结构修饰上，已经作了大量工作，发现了诸如泰妙林(泰妙菌素，Tiamulin)、沃尼妙林(Valnemulin)、瑞他妙林(Retapamul in)等系列高活性的半合成抗生素,其中瑞他妙林(Retapamul in)是第一个人用的截短侧耳素类抗生素，主要用于局部治疗金黄色葡萄球菌或化脓链球菌感染的脓胞病。截短侧耳素类药物的抗菌作用机理是独特地与细菌核糖体50S亚基部位结合，抑制蛋白质合成，因此，较少与其他抗生素发生交叉耐药。最近，研究者们逐渐将目光转移到具有独特抗菌机制的截短侧耳素衍生物上，相继报到出大量具有优秀抗菌活性的新化合物。如Peng等人合成了系列含杂环的氨基甲酸酯类截短侧耳素衍生物，对革兰氏阳性菌有极好的抗菌活性。Hirokawa小组在硫醚化C_14侧链截短侧耳素基础上，通过引入有着较大极性和水溶性的嘌呤环，筛选出2个具有良好的体内和体外抗菌活性且水溶性和代谢稳定性均较好的新化合物。除此之外，已有许多截短侧耳素类的人用口服抗菌药进入临床研究，包括GSK (葛兰素史克)公司的产品型号为SB-565154, SB-742510, Nabriva 公司的产品型号为 BC-3205，BC-7013 等。磺胺类药物具有悠久的应用历史，它们抗菌谱广，疗效确切、使用方便而且价格便宜，故目前仍是仅次于抗生素的一大类药物，特别是高效、长效、广谱的新型磺胺和抗菌增效剂合成以后，使磺胺类药物的临床应用有了新的广阔前途。在药物化学中拼合是优化先导化合物的重要方法之一，目的是将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接在一起，在体内产生协同作用，加合作用，或产生新的药理活。因此，将磺胺类化合物拼接到截短侧耳素侧链上，可获得具有多重抗菌作用的磺胺-截短侧耳素衍生物。
技术实现思路
为克服现有技术的 缺陷，本专利技术的在于提供一种抗菌活性化合物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物、，提高截短侧耳素的抗菌活性，获得一种高效、长效、广谱的抗菌活性化合物。本专利技术中，“药学上和/或兽医学上可接受的盐”包括与碱金属形成的盐，如钠、钾、镁、钙等无机碱的盐，与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、等无机酸的盐，与富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、苯磺酸、或萘磺酸等有机酸的盐。本专利技术中，术语“药学上和/或兽医学上可接受的溶剂化物”是指水合物或可溶于C1-C4醇或其他有机溶媒的溶剂化物。为实现上述目的本专利技术所采用的技术方案如下:一种具有式(I)结构的抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式（Ⅰ）结构的抗菌活性截短侧耳素‑磺胺衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物；其中：R1选自氢原子、氨基、羟基、C1‑C18的烷基、C6‑C30的芳基、C3‑C18的杂芳基、脒基、胍基、C1‑C18的酰基及上述基团的取代衍生物中的一种；X为硫原子、氧原子、C1‑C8的烷基、氨基、C3‑C8的烷氧基中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种具有式(I )结构的抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物； 2.根据权利要求1所述的抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物，其特征在于:所述取代衍生物的取代基为氨基、杂环烷基、硝基、卤素、羟基、羧基、胍基、C3-C8的酰基、C1-C18的烷基、C3-C8的环烷基、C1-C18的烷氧基、C6-C18的芳基、C3-C18杂芳基、C1-C8的烷硫基、或C6-C18的芳硫基烷基中的一种。3.根据权利要求1所述的抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物，其特征在于=R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戍基、己基、庚基、羊基、基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基中的一种。4.根据权利要求1所述的抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物，具有以下式(II)或(III)结构: 5.根据权利要求3所述的抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物，其特征在于=Rl为吡啶环、噻唑环、嘧啶环、恶唑环或它们的取代衍生物基团中的一种。6.根据权利要求3所述的抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物，其特征在于=R1为氢、2-噻唑基、2-吡啶基、6-甲氧基-2-嘧啶基、5-甲基-3-异恶唑基、4，6-二甲基-2-嘧啶基中的一种。7.根据权利要求1所述的抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物或者其药学上和/或兽医学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体、多晶型化合物，为下列化合物中的一种: {4- [4-(氨基-磺酰基)-(苯胺基)羰基]-苯巯基}-乙酰基-14-氧-妙林、 {4-{4-[N- (4，6-二甲基-2-嘧啶胺基)-磺酰基]-(苯胺基)羰基}-苯巯基}-乙酰基-14-氧-妙林， {4- {4-[N-(2-吡啶胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈良柱，陈瑞爱，方炳虎，
申请(专利权)人：广东大华农动物保健品股份有限公司，华南农业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44