用于对氧代谢进行分子成像的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了包含含有全氟化合物的乳液的组合物以及该组合物的制备方法。本发明专利技术还提供了含有氧-17和所述乳液组合物的复合物的制剂。本发明专利技术另外提供了该制剂的制备方法以及含有该制剂的试剂盒。本发明专利技术进一步提供了将该制剂用于利用核磁共振成像系统对组织成像的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2012年5月4日提交的国际申请PCT/US12/36604号的优先权，该国际申请要求2011年9月22日提交的美国临时申请61/537，823号的权益，在此通过援引将其公开内容完整并入。
技术介绍
核磁共振成像(MRI)系统依赖于具有磁矩的原子核将它们的自旋与外部磁场相匹配的倾向。只有具有奇数个核子和非整数自旋的原子核具有磁矩，所以只有这些原子核可以被检测和成像。氢原子核中有一个核子，即质子，是目前医学实践中用于成像的主要原子核。 氧的最常见同位素氧-16和氧-18天然存在于空气中并具有偶数个核子，因此，不能在MRI系统中成像。氧-15是不稳定的(放射性)同位素，在回旋加速器中产生的氧-15用于正电子发射断层扫描(PET)成像，并且不能用MRI成像。氧-17是化学性质相同的、稳定的、非放射性的氧同位素，具有核磁共振成像所需的奇核子数和非整数自旋(5/2)。氧-17天然存在于空气中，但浓度非常低(0.037atm% )，这限制了它在MRI中的使用。虽然氧-17气体(17O2)可以被浓缩至高达70atm%~90atm%,并已通过吸入用于动物和人类的MRI研究，但是浓缩过程昂贵，并且所需吸入的气体量非常大，使得对于广泛研究或临床使用来说这种方法十分昂贵。氟烃乳液可作为治疗和诊断试剂使用。氟烃的大多数治疗用途都涉及到这些化合物显著的载氧能力。使用聚山梨酯表面活性剂的全氟烃乳液可以对血脑屏障的内皮细胞具有特定亲和力，并且可以提供一种向大脑递送组织特异性式药物的方法。氟烃乳液通过使组织中的氟分布(包括在如中枢神经系统的血脑屏障等靶组织中的集中分布)可视化也被作为对比剂用于诊断成像应用中。用于医疗用途的氟烃乳液具有粒径稳定性十分重要。缺乏实质性的粒径稳定性的乳液不适合长期储存，或者需要在冷冻状态下储存。保质期短的乳液是不理想的。冷冻乳液的储存不便。另外，冷冻乳液必须小心地解冻，通过混合几种制剂重组，然后在使用前进行升温，这也是不方便的，并且技术上的轻微偏差可能会导致乳液无法使用。Davis等(美国专利4，859，363号)描述了通过将少量更高沸点的全氟烃与全氟萘烷混合来使全氟萘烷乳液组合物稳定化。优选的更高沸点的氟烃是全氟化饱和多环化合物，如全氟突蒽烧(perf luoroperhydrof Iuoranthene)。其他人也使用少量更高沸点的氟烃来稳定乳液。(Meinert,美国专利5120731号(氟吗啉和哌唳衍生物)，以及Kabalnov等，Kolloidn Zh.48 =27-32(1986) (F-N-甲基环己基哌啶))。已认为造成小粒径氟烃乳液不稳定的现象是奥斯特瓦尔德熟化。发生奥斯特瓦尔德熟化时，乳液由于不连续相分子从较小液滴向较大液滴迁移而变得粗糙。(Kabalnov等，Adv.Colloid Interface Sc1.38:62-97 (1992))。奥斯特瓦尔德熟化的驱动力似乎与单独液滴之间存在的蒸气压差异有关。蒸气压的这种差异的产生是因为较小的液滴比较大的液滴具有更高的蒸气压。但是，奥斯特瓦尔德熟化可能只有在全氟烃分子能够通过不连续相的液滴之间的连续相进行迁移时才发生。Lifshits-Slezov公式将奥斯特瓦尔德熟化直接与不连续相的水溶性联系起来。(Lifshits等，Sov.Phys.JETP35:331 (1959))。
技术实现思路
在某些方面，本专利技术涉及包含乳液的组合物，所述乳液包含全氟化合物。另一些方面涉及所述组合物的制备方法。另外的方面涉及包含氧-17和所述乳液的复合物的制剂，所述制剂的制备方法，以及包含所述制剂的试剂盒。另一些方面涉及将所述制剂用于在核磁共振成像系统中对组织成像的方法。【附图说明】图1展示了压力下全氟烃乳液中的O2吸附。图2展示了压力迅速下降后加载的全氟烃乳液中的O2释放。图3显示了根据实施例14制备的组合物的粒径分布。所述组合物是用在27，OOOpsi下五(5)次通过微射流机制备的。图4显示了根据实施例14制备的组合物的粒径分布。所述组合物是用在27，OOOpsi下五(5)次通过微射流机并在121 °C进行高压灭菌1X15分钟制备的。图5显示了根据实施例14制备的组合物的粒径分布。所述组合物是用在27，OOOpsi下五(5)次通过微射流机并在121 °C进行高压灭菌2X15分钟制备的。图6显示了根据实施例14制备的组合物的粒径分布。所述组合物是用在27，OOOpsi下五(5)次通过微射流机并在121 °C进行高压灭菌3X15分钟制备的。【具体实施方式】在某些方面中，本专利技术涉及利用静脉内施用的需氧载体(全氟烃乳液)上的少量气体对动物和人的MRI进行17O2输送的方法。考虑到全氟烃向靶器官输送氧气的效率，使用全氟烃作为载氧血液替代品是非常有利的。氧气易溶于液态全氟化学品。与此相对，生理盐水或血浆溶解约3体积％的氧气，全血溶解约20%的氧气，而全氟化学品能溶解多达40%以上。但是，即使氟化学品具有吸附大量氧的能力，静脉注射非乳化全氟化学品也可能是剧毒的，因为它们不能与血液混溶，从而可产生血栓。在某些方面，本专利技术涉及用乳化剂乳化全氟烃来制备一种符合在生理系统中使用标准的合成氧载体的方法以及如此制造的组合物。优选地，根据本专利技术的某些实施方式制备的所述合成氧载体可以形成一种无毒、无诱变性并与血细胞和内皮细胞相容的稳定的细乳液，优选具有不显著的药理学、生理学和生物化学活性，并优选在生理系统中保持不变地被排出。在某些方面，描述了在施用有效成像量的包含氧复合物的诊断成像剂之后使用多核磁共振成像CH，170，19F)的方法。所述成像剂优选由非放射性同位素氧-17和生物学上可接受的液体载体的复合物构成。优选地，使用生物学上可接受的乳化剂。优选地，所述乳化剂可以用于生物相容性和稳定性。优选地，所述复合物具有与血液基本上等同的离子组成和渗透性组成。如本文所用，术语“全氟”指一种有机结构，其中连接到碳原子上的每个氢原子都被替换为氟。全氟化合物优选用于乳液组合物，尽管也可以使用其他液体，包括血液或血浆。然而，全氟化合物有能力吸附大量的氧气。因此，在一个优选的实施方式中，全氟化合物可以选自由包括但不限于全氟(叔丁基环己烷)、全氟萘烷、全氟异丙基萘烷、全氟三丙基胺、全氟三丁基胺、全氟甲基环己基哌啶、全氟溴辛烷、全氟溴癸烷、全氟二氯辛烷、全氟己烷、十二氟戊烷、全氟二甲基金刚烷、全氟辛基溴、全氟-4-甲基-八氢喹二嗪、全氟-N-甲基-十氢喹啉、F-甲基-1-氧杂-萘烷、全氟-双环[5.3.0]癸烷、全氟八氢喹二嗪、全氟_5，6- 二氢-5-癸烯、全氟_4，5- 二氢-4-辛烯及其混合物的组。优选地，高度氟化有机化合物选自全氟萘烷、全氟辛基溴、全氟(叔丁基环己烷)及其混合物。相应地，本专利技术的一个实施方式涉及一种氟烃乳液，其包含:氟烃非混溶亲水液体连续相；和作为液滴悬浮于所述连续相中的包含氟烃的分散相。本专利技术的一个实施方式涉及一种包含乳液的组合物，所述乳液包含全氟化需氧化合物颗粒和至少一种乳化剂。优选地，所述乳液具有生物相容性。优选地，所述乳液具有生物惰性。在某些实施方式中，提供了一种包含乳液的组合物，所述乳液包含至少一种全氟烃的颗粒和至少一种乳化剂。在某本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含乳液的组合物，所述乳液包含：至少一种全氟烃的颗粒；和至少一种乳化剂；其中，所述颗粒的平均粒径为约0.1μm～约5μm。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.22 US 61/537,823;2012.05.04 US PCT/US12/361.一种包含乳液的组合物，所述乳液包含: 至少一种全氟烃的颗粒；和 至少一种乳化剂； 其中，所述颗粒的平均粒径为约0.1 μ m~约5 μ m。2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述全氟烃为全氟萘烷。3.如权利要求2所述的组合物，其中，所述全氟萘烷以所述组合物的约50重量％的量存在。4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种乳化剂占所述组合物的约I重量％~约10重量％。5.如权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含不具有显著的水溶性的成分。6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述成分阻止所述乳液的奥斯特瓦尔德熟化。7.如权利要求5所述的组合物，其中，所述成分的存在量为全部组合物的约I重量％~约15重量％。8.如权利要求5所述的组合物，其中，所述成分选自由液体脂肪油、烃、蜡、脂肪酸与一元醇的单酯、长链醚、甘油二酯、甘油三酯、植物油及其混合物组成的组。9.如权利要求8所述的组合物，其中，所述成分选自由红花油、大豆油、葵花油和蓖麻油及其混合物组成的组。10.如权利要求1所述的组合物,其中，约95%的所述颗粒具有小于约1.5 μ m的平均粒径。11.如权利要求1所述的组合物，其中，所述颗粒具有单峰粒径分布。12.如权利要求1所述的组合物,其中,所述颗粒的平均粒径小于约0.2 μ m。13.如权利要求1所述的组合物，其中，在所述组合物的热灭菌之后，所述颗粒保持小于约0.3 μ m的平均粒径。14.如权利要求1所述的组合物，其中，所述颗粒的血清稳定性的特征在于在约37°C在血清或离子溶液中约5天之后平均粒径小于约0.15 μ m。15.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物在约25°C具有至少12个月的贮存稳定性。16.如权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种乳化剂包含一种或多种表面活性剂。17.如权利要求16所述的组合物，其中，所述一种或多种表面活性剂的存在量为所述组合物的约4重量％~约8重量％。18.如权利要求16所述的组合物，其中，所述一种或多种表面活性剂包含选自由蛋黄磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷酸脂、磷脂酸及其混合物组成的组中的成员。19.如权利要求18所述的组合物，其中，所述一种或多种表面活性剂包含蛋黄磷脂。20.如权利要求16所述的组合物，其中，所述一种或多种表面活性剂包含聚山梨酯表面活性剂。21.如权利要求20所述的组合物，其中，所述表面活性剂为聚山梨酯20。22.如权利要求1所述的组合物，其中，总量的至少90体积％的所述颗粒的尺寸小于约.0.3 μ m023.如权利要求1所述的组合物，其中，总量的至少50体积％的所述颗粒的尺寸小于约.0.15 μ m024.一种制造权利要求1所述的组合物的方法，所述方法包括在连续水相中和特定恒压下将所述乳化剂和所述全氟烃颗粒乳化从而制造生物相容性乳液。25.一种制造包含乳液的组合物的方法，所述方法包括: 制造水-盐介质中的表面活性剂分散液；和 将至少一种全氟烃化合物在所述表面活性剂分散液中均质化，其中，所得组合物包含乳液。26.如权利要求25所述的方法，其中，所述水-盐介质中的表面活性剂分散液通过在至少约200巴的压力下均质化而制得...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·M·古普特，R·L·德拉帕兹，R·拉维尚德兰，
申请(专利权)人：罗克兰技术医学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US