【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 相关申请的交叉引用根据35U.S.C § 119(e)，本申请要求2011年9月I日提交的美国临时专利申请号61/530, 197的优先权。
本专利技术涉及用于调控受试者皮肤色素沉着的方法，所述方法包括向需要调控皮肤色素沉着(pigmentation)的受试者给予用于抑制小眼转录因子(MicrophthalmiaTranscription Factor, MITF)的表达或活化的试剂的步骤。
技术介绍
皮肤色素沉着是人类中最明显且审美学上最突出的表型特征之一。皮肤色素沉着来自于表皮色素中黑色素(melanin pigments)的存在-由黄/红色的褐黑素(pheomelanins)至褐/黑色的真黑色素(eumelanins)的在化学结构方面有所不同的色素。在“红发白肤”的人中最常观察到极浅色皮肤的表型，这类人示出保有特定的基因多态性。本专利技术人对这种色素沉着表型的大量研究已使得对于理解和操控皮肤色素沉着、以用于人类中的多种潜在应用产生了明显益处。色素沉着的控制由表皮内复杂的一系列胞内信号介导。尽管将酪氨酸转化为黑色素的酶学机制存在于黑色素细胞中，然而色素沉着的诸多关键起始信号源自于堆叠的(overlaying)角化细胞(keratinocyte)群。类似地，由于黑色素细胞对黑素体(meIanosomes)进行胞外运输,使得大部分表皮黑色素最终残留在角化细胞中，因此角化细胞在色素沉着的后期步骤中起到关键作用。在黑色素细胞内，定性定量地控制色素生成的关键通路是由黑色素细胞刺激素(Melanocyte Stimulating Hormone, MSH...
【技术保护点】
一种调控皮肤色素沉着的方法，所述方法包括：向有需要的受试者给予药物组合物，所述药物组合物包含抑制小眼转录因子(MITF)的表达或活化的治疗剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.01 US 61/530,1971.一种调控皮肤色素沉着的方法，所述方法包括:向有需要的受试者给予药物组合物，所述药物组合物包含抑制小眼转录因子(MITF)的表达或活化的治疗剂。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述治疗剂选自于由下列治疗剂所组成的组: 1-[(lS，3R，5R，7S)-3-(3，4-二甲基苯基)金刚烷_1_ 基]甲胺； 5-氯_7-[ (2-氯-6-氟苯基)(吡啶-2-基氨基)甲基]喹啉-8-醇； (IS, 2R, 3S, 6S)-1-苯甲酰基-6-叔丁基螺[2.5]辛烷-1，2- 二甲腈； N- [ (4-氯苯基)(2-羟基-1-萘基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺； 乙基-1-苄基-5- [3-(叔丁基氨基)-2-羟基丙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯； 5-氯-7-[(2，5- 二甲基苯基)(吡啶-2-基氨基)甲基]喹啉-8-醇； N-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑-6-基)-2-甲基_3_呋喃甲酰基]甘氨酸； [3-(1, 3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]乙酸； N-(2-氟苯基)-2-{[5-(3-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]硫代}乙酰胺； N-[4-(6-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]-2-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代]乙酰胺； 2-(2-溴-4-叔丁基苯氧基)-N- (2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺； 甲基-5-{[(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基](异烟酰基)氨基}-2_甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸酯； 1-(4-氯苄基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； 2-{[5-(4-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基]硫代}_N-(3_甲氧基苯基)乙酰胺； N-苯基-3-[ (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酰胺； 乙基-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]乙酸酯； 2-甲基-3-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮； N-(3-苯丙基)-1OH-吩噻嗪-10-甲酰胺； 5- (4-氯苯基)-2-吡咯烷-1-基-6H-1, 3，4-噻二嗪； 7-(4-氟苯基)-1-(2-呋喃基甲基)-5，5-双(三氟甲基)_5，8-二氢嘧啶并[4，5_d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮； 3-{[(2-溴-4-甲基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸； 3-{[4-(羟甲基)-2-甲氧基苯氧基]甲基}苯甲酸； 5-苯基[I, 2，5]噁二唑并[3，4-b]吡嗪； 2，3，9-三甲氧基-6a，12a-二氢苯并吡喃并[3，4_b]苯并吡喃-12 (6H)-酮； 4-[(4-氯苄基)氧基]-3-甲氧基-N-(2-甲基-5-[1，3]噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基苯基)苯甲酰胺； 3-(1, 3-苯并噻唑-2-基硫代)丙酸； 3- {[ (4-乙氧基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸； N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-甲酰胺； N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-[(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)硫代]乙酰胺； 5-[4-(4-叔丁基苯 甲酰基)哌嗪-1-基]-2-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺； 3-{[2_氯-4-(羟甲基)苯氧基]甲基}苯甲酸；{[(2-氯苯基)氨基][(3-氟苄基)硫代]亚甲基}丙二腈； {[(4-溴苯基)氨基][(4-氟苄基)硫代]亚甲基}丙二腈；以及 . 1-[(lS，3R，5R，7S)-3-(3，4-二甲基苯基)金刚烷_1_ 基]甲胺； (3，5-二叔丁基-4-羟基苯亚甲基)丙二臆； 2-氨基-N-{5-[6- ( 二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-4-羟基_2_ (羟甲基)四氢呋喃-3-基} -3- (4-甲氧基苯基)丙酰胺； . 1,3，6-三羟基-7-甲氧基-2，8-双(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-9H-氧杂蒽-9-酮； (3S，3aR，4R，6S，6aR，7S，8R，9bR)-6-乙酰氧基 _4_( 丁酰氧基)_3，3a_ 二羟基-3，6，9-三甲基-8-{[(2Z)-2-甲基丁 -2-烯酰]氧基}_2_氧代-2，3，3a, 4，5，6，6a, 7，8，9b-十氢奥并[4，5_b]呋喃-7-基己酸酯； (IE, 5S) -6，6，6-三氟-5-羟基-1, 5- 二苯基己-1-烯 _3_ 酮； .2-(4-甲氧基苯基)-1,3-苯并噻唑； 乙基-4-氨基-2- {[ (IE) -3- (4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯_1_基]硫代}嘧啶_5_甲酸酯； .3-[(5-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)硫代]-5，5- 二甲基环己-2-烯-1-酮； (2E) -3-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫代]-1-苯基丙_2_烯-1-酮； .11,12- 二羟基-3-异丁基-4，5，8- 二甲基-3，3a, 4, 6a, 9, 10, 11, 12-八氧-1H-环十一烷并[d]异吲哚-1，15(2H)_ 二酮； . 3-(羟甲基)-6-异丙基-5- [ (2-甲基丁 -2-烯酰基)氧基]-2-氧代环己-3-烯-1-基.4-羟基-2-甲基丁 -2-烯酸酯； . 1,11，12-三羟基-2，16-二氧代-11,20-环氧苦味-3-烯-15-基-2-羟基-2-甲基丁酸酯； . 1-[3，5-双(二氟甲基)苯基]-3_[3_氯_4_(异丙基横酸基)-2_噻吩基]服； 以上化合物的药学上可接受的盐；以及， 以上化合物的任意组合。3.如权利要求2所述的方法，其中，所述治疗剂选自于由下列治疗剂所组成的组: .1-[(lS，3R，5R，7S)-3-(3，4-二甲基苯基)金刚烷_1_ 基]甲胺；. . 5-氯_7-[ (2-氯-6-氟苯基)(吡啶-2-基氨基)甲基]喹啉-8-醇； (IS, 2R, 3S，6S)-1-苯甲酰基-6-叔丁基螺[2.5]辛烷_1，2-二甲腈； N- [ (4-氯苯基)(2-羟基-1-萘基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺； 乙基-1-苄基-5- [3-(叔丁基氨基)-2-羟基丙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯； .5-氯-7-[(2，5-二甲基苯基)(吡啶-2-基氨基)甲基]喹啉-8-醇； N-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑-6-基)-2-甲基_3_呋喃甲酰基]甘氨酸； [3-(1, 3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]乙酸； N-(2-氟苯基)-2-{[5-(3-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]硫代}乙酰胺； N-[4-(6-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]-2-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代]乙酰胺； . 2-(2-溴-4-叔丁基苯氧基)-N- (2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺； 甲基-5-{[(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基](异烟酰基)氨基}-2_甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸酯； . 1-(4-氯苄基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； . 2-{[5-(4-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基]硫代}_N-(3_甲氧基苯基)乙酰胺； N-苯基-3-[ (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酰胺； 乙基-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]乙酸酯； . 2-甲基-3-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮； N- (3-苯丙基)-1OH-吩噻嗪-10-甲酰胺； . 5- (4-氯苯基)-2-吡咯烷-1-基-6H-1, 3，4-噻二嗪； . 7-(4-氟苯基)-1-(2-呋喃基甲基)-5，5-双(三氟甲基)_5，8-二氢嘧啶并[4，5_d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮； .3-{[(2-溴-4-甲基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸； .3-{[4-(羟甲基)-2-甲氧基苯氧基]甲基}苯甲酸； . 5-苯基[I, 2，5]噁二唑并[3，4-b]吡嗪；. 2，3，9-三甲氧基-6a，12a-二氢苯并吡喃并[3，4_b]苯并吡喃-12 (6H)-酮； . 4-[(4-氯苄基)氧基]-3-甲氧基-N-(2-甲基-5-[1，3]噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基苯基)苯甲酰胺；. 3-(1, 3-苯并噻唑-2-基硫代)丙酸；. . 3-{[ (4-乙氧基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸； N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-甲酰胺； N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-[(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)硫代]乙酰胺； . 5-[4- (4-叔丁基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺； . 3-{[2_氯-4-(羟甲基)苯氧基]甲基}苯甲酸； {[(2-氯苯基)氨基][(3-氟苄基)硫代]亚甲基}丙二腈； {[(4-溴苯基)氨基][(4-氟苄基)硫代]亚甲基}丙二腈；以及 1-[(lS，3R，5R，7S)-3-(3，4-二甲基苯基)金刚烷_1_ 基]甲胺； 以上化合物的药学上可接受的盐；以及， 以上化合物的任意组合。4.如权利要求2所述的方法，其中，所述治疗剂选自于由下列治疗剂所组成的组: (3，5-二叔丁基-4-羟基苯亚甲基)丙二臆； . 2-氨基-N-{5-[6- ( 二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-4-羟基_2_ (羟甲基)四氢呋喃-3-基} -3- (4-甲氧基苯基)丙酰胺； . 1,3，6-三羟基-7-甲氧基-2，8-双(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-9H-氧杂蒽-9-酮；(3S，3aR，4R，6S，6aR，7S，8R，9bR)-6-乙酰氧基 _4_( 丁酰氧基)_3，3a_ 二羟基-3，6，9-三甲基-8-{[(2Z)-2-甲基丁 -2-烯酰]氧基}_2_氧代-2，3，3a, 4，5，6，6a, 7，8，9b-十氢奥并[4，5_b]呋喃-7-基己酸酯； (IE, 5S) -6，6，6-三氟-5-羟基-1, 5- 二苯基己-1-烯 _3_ 酮； .2-(4-甲氧基苯基)-1,3-苯并噻唑； 乙基-4-氨基-2- {[ (IE) -3- (4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯_1_基]硫代}嘧啶_5_甲酸酯； .3-[(5-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)硫代]-5，5- 二甲基环己-2-烯-1-酮； (2E) -3-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫代]-1-苯基丙_2_烯-1-酮； .11,12- 二羟基-3-异丁基-4，5, 8- 二甲基-3，3a, 4, 6a, 9, 10, 11, 12-八氧-1H-环十一烷并[d]异吲哚-1，15(2H)_ 二酮； .3-(羟甲基)-6-异丙基-5- [ (2-甲基丁 -2-烯酰基)氧基]-2-氧代环己-3-烯-1-基.4-羟基-2-甲基丁 -2-烯酸酯； .1, 11，12-三羟基-2，16-二氧代-11,20-环氧苦味-3-烯-15-基-2-羟基-2-甲基丁酸酯； .1-[3，5-双(二氟甲基)苯基]-3_[3_氯_4_(异丙基横酸基)-2_噻吩基]服； 以上化合物的药学上可接受的盐；以及， 以上化合物的任意组合。5.如权利要求2所述的方法，其中，所述治疗剂选自于由下列治疗剂所组成的组: .1, 3，6-三羟基-7-甲氧基-2，8-双(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-9H-氧杂蒽-9-酮； (IE, 5S) -6，6，6-三氟-5-羟基-1, 5- 二苯基己-1-烯 _3_ 酮； .3-(羟甲基)-6-异丙基-5- [ (2-甲基丁 -2-烯酰基)氧基]-2-氧代环己-3-烯-1-基.4-羟基-2-甲基丁 -2-烯酸酯； 以上化合物的药学上可接受的盐；以及， 以上化合物的任意组合。6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物包含其它治疗剂。7.如权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物包含0.001% -99%的抑制MITF的表达或活化的所述治疗剂。8.如权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物被配制为局部制剂。9.如权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物被配制为肠胃外制剂。10.如权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物被配制为口服制剂。11.如权利要求1所述的方法，其中，每天给予一次所述药物组合物。12.一种药物组合物，所述药物组合物包含: .1-[(lS，3R，5R，7S)-3-(3，4-二甲基苯基)金刚烷_1_ 基]甲胺； .5-氯_7-[ (2-氯-6-氟苯基)(吡啶-2-基氨基)甲基]喹啉-8-醇； (IS, 2R, 3S，6S)-1-苯甲酰基-6-叔丁基螺[2.5]辛烷_1，2-二甲腈； N- [ (4-氯苯基)(2-羟基-1-萘基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺； 乙基-1-苄基-5- [3-(叔丁基氨基)-2-羟基丙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯； .5-氯-7-[(2，5-二甲基苯基)(吡啶-2-基氨基)甲基]喹啉-8-醇； N-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑-6-基)-2-甲基_3_呋喃甲酰基]甘氨酸； [3-(1, 3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]乙酸； N-(2-氟苯基)-2-{[5-(3-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]硫代}乙酰胺； N-[4-(6-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]-2-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代]乙酰胺； . 2-(2-溴-4-叔丁基苯氧基)-N- (2-甲氧基-5-硝基苯基)乙酰胺；甲基-5-{[(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基](异烟酰基)氨基}-2_甲基-1-苯并呋喃-3-甲酸酯； .1-(4-氯苄基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺； .2-{[5-(4-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基]硫代}_N-(3_甲氧基苯基)乙酰胺； N-苯基-3-[ (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酰胺； 乙基_[3-(1，3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]乙酸酯； .2-甲基-3-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]萘并[2，3-b]呋喃-4，9-二酮； N-(3-苯丙基)-1OH-吩噻嗪-10-甲酰胺； .5- (4-氯苯基)-2-吡咯烷-1-基-6H-1, 3，4-噻二嗪； .7-(4-氟苯基)-1-(2-呋喃基甲基)-5，5-双(三氟甲基)_5，8-二氢嘧啶并[4，5_d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮； .3-{[(2-溴-4-甲基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸； .3-{[4-(羟甲基)-2-甲氧基苯氧基]甲基}苯甲酸； .5-苯基[I, 2，5]噁二唑并[3，4-b]吡嗪； .2，3，9-三甲氧基-6a，12a-二氢苯并吡喃并[3，4_b]苯并吡喃-12 (6H)-酮； .4-[(4-氯苄基)氧基]-3-甲氧基-N-(2-甲基-5-[1，3]噁唑并[4，5_b]吡啶_2_基苯基)苯甲酰胺； .3-(1, 3-苯并噻唑-2-基硫代)丙酸； .3-{[ (4-乙氧基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸； N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-甲酰胺； N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-[(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)硫代]乙酰胺； .5-[4- (4-叔丁基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-2-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)苯胺； .3-{[2_氯-4-(羟甲基)苯氧基]甲基}苯甲酸； {[(2-氯苯基)氨基][(3-氟苄基)硫代]亚甲基}丙二腈； {[(4-溴苯基)氨基][(4-氟苄基)硫代]亚甲基}丙二腈；以及 1-[(lS，3R，5R，7S)-3-(3，4-二甲基苯基)金刚烷_1_ 基]甲胺； (3，5-二叔丁基-4-羟基苯亚甲基)丙二臆； .2-氨基-N-{5-[6- ( 二甲基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-4-羟基_2_ (羟甲基)四氢呋喃-3-基} -3- (4-甲氧基苯基)丙酰胺； .1,3，6-三羟基-7-甲氧基-2，8-双(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-9H-氧杂蒽-9-酮；(3S，3aR，4R，6S，6aR，7S，8R，9bR)-6-乙酰氧基 _4_( 丁酰氧基)_3，3a_ 二羟基-3，6，9-三甲基-8-{[(2Z)-2-甲基丁 -2-烯酰]氧基}_2_氧代-2，3，3a, 4，5，6，6a, 7，8，9b-十氢奥并[4，5_b]呋喃-7-基己酸酯； (IE, 5S) -6，6，6-三氟-5-羟基-1, 5- 二苯基己-1-烯 _3_ 酮； .2-(4-甲氧基苯基)-1,3-苯并噻唑； 乙基-4-氨基-2- {[ (IE) -3- (4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯_1_基]硫代}嘧啶_5_甲酸酯； .3-[(5-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)硫代]-5，5- 二甲基环己-2-烯-1-酮；(2E) -3-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫代]-1-苯基丙_2_烯-1-酮；.11,12- 二羟基-3-异丁基-4，5, 8- 二甲基-3，3a, 4, 6a, 9, 10, 11, 12-八氧-1H-环十一烷并[d]异吲哚-1，15(2H)_ 二酮；.3-(羟甲基)-6-异丙基-5- [ (2-甲基丁 -2-烯酰基)氧基]-2-氧代环己-3-烯-1-基.4-羟基-2-甲基丁 -2-烯酸酯； .1,11，12-三羟基-2，16-二氧代-11,20-环氧苦味-3-烯-15-基-2-羟基-2-甲基丁酸酯； . 1-[3，5-双(二氟甲基)苯基]-3_[3_氯_4_(异丙基横酸基)-2_噻吩基]服； 以上化合物的药学上可接受的盐；以及， 以上化合物的任意组合。13.如权利要求12所述的药物组合物，所述药物组合物包含: . 1-[(lS，3R，5R，7S)-3-(3，4-二甲基苯基)金刚烷_1_ 基]甲胺； . 5-氯_7-[ (2-氯-6-氟苯基)(吡啶-2-基氨基)甲基]喹啉-8-醇； (1S, 2R, 3S，6S)-1-苯甲酰基-6-叔丁基螺[2.5]辛烷_1，2-二甲腈； N- [ (4-氯苯基)(2-羟基-1-萘基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺； 乙基-1-苄基-5- [3-(叔丁基氨基)-2-羟基丙氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯； .5-氯-7-[(2，5-二甲基苯基)(吡啶-2-基氨基)甲基]喹啉-8-醇； N-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑-6-基)-2-甲基_3_呋喃甲酰基]甘氨酸； [3-(1, 3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]乙酸； N-(2-氟苯基)-2-{[5-(3-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]硫代}乙酰胺； N-[4-(6-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]-2-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代]乙酰胺； . 2-(2-溴...
【专利技术属性】
技术研发人员：戴维·E·费希尔，里兹万·哈克，汉斯·拉格纳·瓦尔德马·维德隆德，
申请(专利权)人：通用医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。