在不分离中间体的情况下制备生物碱制造技术

本发明专利技术涉及在不分离中间体的情况下制备生物碱的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在不分离中间体的情况下制备生物碱本申请要求2011年9月8日提交的美国临时专利申请61/532，253的优先权，在此纳入其全文。
本专利技术涉及用于制备生物碱的改进方法。该方法通常避免了在生物碱的多步合成中所生成的中间体化合物的分离。
技术介绍
生物碱是通常用作镇痛剂或毒品/酒精的戒断剂(cessation agents)的重要药物。生物碱的制备通常要经由一系列的合成步骤，其中在实施下个合成步骤之前，每个步骤都需要先进行中间体的分离。因为许多原因而有必要进行分离，其包括由于反应的副产物会干扰后面的合成步骤从而会降低产率或使反应完全停止。此外，中间体的分离本身就是可降低总合成的产率和效率的额外的合成步骤。所述生物碱合成的多步骤性质限制了其在商业应用方面的可用性。因此，丞需要得到重要生物碱的合成途径，该途径不需要对中间体进行分离。
技术实现思路
本专利技术涉及在不分离中间体的情况下制备生物碱的改进方法。一方面，本专利技术提供由包括式(I)的化合物制备包括式(II)的化合物或其盐的方法，其中没有中间体被分离。根据下面的反应方案，该方法包括(a)使包括式(I)的化合物与成环剂(ring forming agent)和质子供体接触以形成包括式(V)的化合物；(b)使包括式(V)的化合物与R16OCOX接触以形成包括式(VI)的化合物；以及(c)使包括式(VI)的化合物与水解剂接触以形成包括式(II)的化合物:

【技术保护点】
一种制备包括式(II)的化合物或其盐的方法，所述方法包括：根据下面的反应方案a.使包括式(I)的化合物与成环剂和质子供体接触以形成包括式(V)的化合物；b.使包括式(V)的化合物与R16OCOX接触以形成包括式(VI)的化合物；以及c.使包括式(VI)的化合物与水解剂接触以形成包括式(II)的化合物：其中无中间体被分离，以及R1、R2、R3、R5、R8和R8’独立选自氢、烃基、取代的烃基、卤素和{–}OR15；R4为{–}OR15；R6、R7、R16和R17独立选自氢、烃基和取代的烃基；R14选自氢和{–}OR15；R15选自氢、烃基和取代的烃基；以及X选自氟、氯、溴和碘。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.09.08 US 61/532,2531.一种制备包括式(II)的化合物或其盐的方法，所述方法包括: 根据下面的反应方案 a.使包括式(I)的化合物与成环剂和质子供体接触以形成包括式(V)的化合物； b.使包括式(V)的化合物与R16OCOX接触以形成包括式(VI)的化合物；以及 c.使包括式(VI)的化合物与水解剂接触以形成包括式(II)的化合物:2.权利要求1所述的方法，其中所述成环剂为选自原甲酸酯和原乙酸酯的原酸酯；所述质子供体具有小于约6的pKa ;步骤(a)在极性有机溶剂存在的情况下在约40°C~约80°C的温度范围进行；R16为甲基、乙基或丙基；X为氯或溴；步骤(b)在约0°C~约100°C的温度范围进行；水解剂为具有大于约7的pKa的质子受体；以及步骤(c)在约60°C~约140°C的温度范围进行。3.权利要求1或2中任一项所述的方法，其中还包括至少一个溶剂萃取步骤以产生水相和有机相，所述有机相含有反应产物。4.权利要求1~3中任一项所述的方法，其中R1、R2、R5、R8、R8’、R14和R15为氢；R3为{-}0CH3;R6、R7和R17为甲基；所述成环剂为原甲酸三甲酯；包括式⑴的化合物与原甲酸三甲酯的摩尔比为约1:2 ;所述质子供体为甲磺酸；步骤(a)在甲醇和乙腈作为溶剂存在的情况下在60~65°C的温度下进行从而产生含有包括式(V)的化合物的反应混合物；用甲苯来萃取所述含有包括式(V)的化合物的反应混合物从而获得含有包括式(V)的化合物的有机相；向所述含有包括式(V)的化合物的有机相加入包括R16OCOX的化合物，其中R16为乙基以及X为氯；包括式⑴的化合物与包括R16OCOX的化合物的摩尔比为约1:0.5 ;步骤(b)在60~65°C的温度下进行从而产生含有包括式(VI)的化合物的反应混合物；用水来萃取所述含有包括式(VI)的化合物的反应混合物从而获得含有包括式(VI)的化合物的有机相；向所述含有包括式(VI)的化合物的有机相加入作为水解剂的氢氧化钠以及二甲亚砜和1，2 -丙二醇的溶剂混合物；步骤(c)在约120°C的温度下进行；以及包括式(II)的化合物或其盐的产率至少为40%。5.权利要求1~4中任一项所述的方法，其中包括式(II)的化合物或其盐的C-5、C-9、C-13 和 C-14 立体中心分别选自 RRRR、RRRS、RRSR、RRSS、RSRS、RSRR、RSSR、RSSS、SRRR、SRRS、SRSR、SRSS, SSRS, SSRR、SSSR 和 SSSS06.权利要求1~5中任一项所述的方法，还包括使包括式(II)的化合物或其盐与水解剂接触以形成包括式(III)的化合物或其盐: 7.一种制备包括式(III)的化合物或其盐的方法，该方法包括: 根据下面的反应式 a.使包括式(I)的化合物与成环剂和质子供体接触以形成包括式(V)的化合物；b.使包括式(V)的化合物与含保护基团的试剂接触以形成包括式(VII)的化合物； c.使包括式(VII)的化合物与R16OCOX接触以形成包括式(VIII)的化合物； d.使包括式(VIII)的化合物与水解剂接触以形成包括式(IX)的化合物；以及 e.使包括式(IX)的化合物与脱保护剂接触以形成包括式(II)的化合物: 8.权利要求7所述的方法，其中所述成环剂为选自原甲酸酯和原乙酸酯的原酸酯；所述质子供体具有小于约6的pKa ;步骤(a)在极性有机溶剂存在的情况下在约40°C~约80°C的温度范围进行；步骤(b)在约0°C~约80°C的温度范围进行；R16为甲基、乙基或丙基；X为氯或溴；步骤(c)在约0°C~约100°C的温度范围进行；所述水解剂为具有大于约7的PKa的质子受体；步骤(d)在约60°C~约140°C的温度范围进行；所述脱保护剂为质子供体；以及步骤(e)在约40°C~约80°C的温度范围进行。9.权利要求7或8中任一项所述的方法，其中还包括至少一个溶剂萃取步骤以产生水相和有机相，所述有机相含有反应产物。10.权利要求7~9中任一项所述的方法，其中R1、R2、R5、R8、R8’、R14和R15为氢；R3为{-}0CH3;R6、R7和R17为甲基；所述成环剂为...

【专利技术属性】
技术研发人员：PX王，江涛，DW伯贝里克，
申请(专利权)人：马林克罗特有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US