苯基胍衍生物制造技术

本文提供了作为用于治疗侵袭性和/或耐药性肿瘤的药剂的用于抑制Rac1的苯基胍衍生物，Rac1的抑制阻断Rac1与属于DBL家族的鸟苷交换因子(GEF)的相互作用，以及涉及包含其的药物组合物、其用于治疗的用途以及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本文提供了作为用于治疗侵袭性和/或耐药性肿瘤的药剂的用于抑制Rac1的苯基胍衍生物，Rac1的抑制阻断Rac1与属于DBL家族的鸟苷交换因子(GEF)的相互作用，以及涉及包含其的药物组合物、其用于治疗的用途以及其制备方法。【专利说明】苯基胍衍生物本申请要求于2011年10月11日提交的第61/545，804号美国临时专利申请的权益，该申请通过引用并入本文中。本专利技术涉及作为用于治疗侵袭性和/或耐药性肿瘤的药剂的新的一系列用于抑制Racl的苯基胍衍生物，Racl的抑制阻断Racl与属于DBL家族的鸟苷交换因子(GEF)的相互作用，以及涉及其制备方法、涉及包含其的药物组合物并涉及其用于治疗的用途。
技术介绍
Rho家族GTP酶是控制调节肌动蛋白细胞骨架重组、基因表达、细胞周期进行、细胞存活及其他细胞过程的信号转导途径的分子开关。在其他功能中，它们参与细胞周期和细胞分裂调节，还涉及分泌、内吞作用、吞噬作用、膜运输和细胞凋亡。Rho家族蛋白构成Ras超家族的三个主要分支之一。Rho蛋白与Ras蛋白共享约30%的氨基酸同一性。迄今，已确定了至少23个哺乳动物的Rho家族蛋白，包括RhoA、Racl和 Cdc42。肿瘤细胞除了呈现增殖异常调节之外，它们还呈现其形态学特性的改变，并且在转移的情况下，它们有能力通过组织屏障。Rho GTP酶在控制细胞形态和活动性方面发挥重要作用。获得能特异性抑制Rho-GTP酶活性的化合物在癌症治疗方面提供了具体的替代方案。一些胍衍生物的合成和除草活性描述于Chinese Journal of Chemistry, 2008, vol.26(8), pp.1481-1485。专利技术概述本专利技术提供了是Rho GTP酶细胞蛋白的有效且选择性抑制剂的化合物。具体地，这些化合物可用于抑制与Rho相关的RaclGTP酶细胞蛋白。因此，这些抑制剂可用于治疗由哺乳动物RacI细胞蛋白介导的疾病，即，它们可用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Racl细胞蛋白介导的任何病况。因此，本专利技术的第一方面涉及用于治疗由Rho GTP酶细胞蛋白、特别是Racl细胞蛋白介导的病况的式(I)的化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，【权利要求】1.用于治疗由Rho-GTP酶细胞蛋白介导的病况的式(I)化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物， 2.如权利要求1所述的化合物，其中A是选自以下的环系统 3.如权利要求1至2中任一权利要求所述的化合物，其中A是选自以下的环系统 4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中A的所述环系统被一个或多个选自以下的基团取代:H、F、Cl、Br、1、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3 > -COOCH2CH3' -OC (O) H、-OC (O) CH3 >-C (O) NH2、-NH2、-NHCH3' -N (CH3) 2、-CH2NH2、-CH2NHCH3'-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3 >-SO2N (CH3) 2、-SO2N (CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH2CH3) 2 和-SO2N (CH2CH2 (CH3) 2) 2。5.用于治疗由Rho-GTP酶细胞蛋白介导的病况的权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其特征在于具有以下通式Ia 6.如权利要求5所述的化合物，其中A是已知的具有1-2个环的杂环环系统之一的基团， 其中形成所述环系统的每一个环 具有5-7元，每一元独立地选自C、N、O、S、CH、CH2、NH ； 是饱和的、部分不饱和的或芳族的； 其中A被一个或多个选自以下的基团取代- 硝基肩基”基上基上丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3>_0CH2CH3、-COH、-COCH3、-C00H、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC (O) H、-OC (O) CH3 >-C (O) NH2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3>-SO2NH CH2CH3>-SO2N (CH3).2、-SO2N (CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH2CH3) 2 和-SO2N (CH2CH2 (CH3) 2) 2。7.如权利要求5所述的化合物，其中A是被一个或多个选自以下的基团取代的苯基:H、F、Cl、Br、1、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CF3> -CH2CF3、直链或支链(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-C00H、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC (O)H、-OC (O) CH3、-C (O) NH2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3) 2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N (CH3) 2、-SO2N (CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH3) .2、-SO2N (CH2CH2CH2CH3) 2 和-SO2N (CH2CH2 (CH3) 2) 2。8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中R1是CF3且R/是H。9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其选自 N-嘧啶-2-基-N’ -胍(I)； N-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-胍⑵； N-(4-甲基-6-丙基嘧啶-2-基)-N’-胍(3); N-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-胍(4); N-(4-丁基-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-胍(5)； N-(4-叔丁基-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-胍(6)； N-(4，6-二氨基嘧啶-2-基)-N’-胍(7)； N-(4，6-二氯嘧啶-2-基)-N’-胍⑶； N-(4，6-二氟嘧啶-2-基)-N’-胍(9)； N--N’-胍(10)； N-(4-氰基-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-胍(11)； N-(5-甲基嘧啶-2-基)-N’-胍(12)； N-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-胍(13)； N-(4-氟-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-胍(14)； N-(4-氟嘧啶-2-基)-N’-胍(15)； N-(5-氟嘧啶-2-基)-N’-胍(16)； N--N’-胍(17)； N-(4，6-二氰基嘧啶-2-基)-N’-胍(18)； N-吡啶-2-基-N’-胍(19)； 本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗由Rho‑GTP酶细胞蛋白介导的病况的式(I)化合物，或其盐，或其任一立体异构形式或其混合物，其中：R1和R1’独立地选自H、(C1‑C4)烷基、CF3、F、Cl、Br、I、‑CN、OH、NH2、‑OCH3和NO2；条件是R1和R1’至少之一与H不同；A是选自直链或支链(C1‑C6)烷基或者已知的具有1‑2个环的碳环或杂环环系统之一的基团，其中形成所述环系统的每一个环具有5‑7元，每一元独立地选自C、N、O、S、CH、CH2、NH；是饱和的、部分不饱和的或芳族的；是被一个或多个选自H、卤素、硝基、氰基、直链或支链(C1‑C6)烷基、卤代‑(C1‑C6)烷基、直链或支链(C2‑C6)烯基、‑OR2、‑COR2、‑COOR2、‑OC(O)R2、‑C(O)NR3R4、‑NR3R4、‑R5NHR6、‑SR2、‑SO‑R2、‑SO2‑R2和‑SO2NR3R4的基团取代的A；其中每一R2独立地表示H或者直链或支链(C1‑C4)烷基，每一R3独立地表示H或者直链或支链(C1‑C4)烷基，每一R4独立地表示H、直链或支链(C1‑C6)烷基、苯基、吡啶或喹啉；其中所述苯基、吡啶和喹啉环系统被一个或多个选自H、直链或支链(C1‑C4)烷基和NH2的基团取代；R5和R6独立地选自H、直链或支链(C1‑C4)烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕布鲁·洛伦扎诺门纳，丹尼尔·费尔南多·阿隆索，丹尼尔·爱德华多·戈麦斯，胡列塔·科明，
申请(专利权)人：基尔梅斯国立大学，化学研究有限公司，
类型：发明
国别省市：阿根廷;AR